Онкологический Портал Украины

Навигация
Главная
Новости
Статьи
Материалы для врачей
Библиотека
Справочная информация
Ресурсы по онкологии
Форум
События
Видео
Доска объявлений
Глоссарий
Наши баннеры
Хочу стать Донором

Просьбы о помощи:
Адресная помощь
Обратиться за помощью
Архив
Помним

Консультации:
Врачей
Психолога
Юриста
Волонтёра
О донорстве

Базы данных:
Вся база данных
Клиники
Детские клиники
Лаборатории
Гос органы

Сервис:
Контакты
Поиск

RSS Подписки
Новости
Статьи - Материалы
Темы форума
Нам важно Ваше мнение
Проводимая медицинская реформа это...

Развитие

Уничтожение

Не знаю

Верните как было



Библиотека
Новые файлы
пособие по детском...
Classification of ...
Эриведж
Кселода
Зелбораф
Тарцева
Пациентам
Влияние полиморфиз...
Принципы комплексн...
Рекомендации для м...

Популярные файлы
Germ Cell Tumors [7989]
Testicular Cancer [6640]
Oral Cancer Me... [5603]
Практические р... [4128]
Methotrexate [3137]
Аутоиммунная т... [2129]
Гемофилия - пр... [2116]
Нефробластома ... [1812]
Хронический ми... [1625]
Нейробластомы ... [1283]
База данных
Новые поступления:
 Клиника Спиженко - О...
 Онко Консалтинг Центр
 Ивано-Франковский Об...
 Запопрожский областн...
 Закарпатский областн...
 Житомирский областно...
 Центр лимфохирургии ...
 Донецкий областной п...
 детский онкогематоло...
 городской онкологиче...

Популярное в базе:
 ОХМАТДЕТ, онкогемато...
 Научный центр радиац...
 Киевский Областной О...
 Одесская областная б...
 Донецкий областной п...
 Житомирский областно...
 Киевская городская о...
 Закарпатский областн...
 Ивано-Франковский Об...
 Центр лимфохирургии ...

Нет того что Вам нужно?
Воспользуйтесь поиском!
Информативно

Все що необхідно знати про діагноз рак - книга для пацієнтів. Діагноз “рак” завжди був жахливим вироком, який не залишав надії. Протягом десятиріч у свідомості людей формувалось вкрай деформоване від

Лекарства против рака. Ни у меня, ни у кого бы то ни было в мире не существует лекарства, которое бы помогало от рака вообще...

ДСТ-терапия - очередная панацея от рака и снова обман! "Больным раком дадут шанс - тестируют новое лекарство."

Самой распространенной патологией среди раковых болезней является рак легких. Этот вид рака считается самым неблагоприятным и сложно лечимым.

Ранняя диагностика — главное оружие в борьбе с онкологическими заболеваниями. Если обнаружить рак на ранней стадии, в некоторых случаях можно

Как победить рак и радоваться жизни. Слушая рассказ Елены Нижник, пережившей рак яичников, невольно вспоминаешь фильм «Невезучие»

Взгляд на рак из разных стран. Онкология — самая неизученная область медицины, вопросов в которой гораздо больше, чем ответов

Как разместить просьбу о помощи на Онкологическом Портале Украины - Правила и рекомендации.

Скидка 10% на все виды предоставляемых услуг, при обращении в клинику Спиженко посредством Онкологического Портала Украины.

МОЗ принял решение не лечить бесплатно онкобольных граждан. В ноябре 2016 года, онкологический медицинский центр - Кибер Клиника Спиженко выступил с инициативой...

Когда ставится страшный диагноз - онкология, о лечении за рубежом не мечтает разве что ленивый или совсем “глупый” человек, который ничего не понимает в этой жизни...

Врачебная ошибка или профессиональное невежество? Мифы, иллюзии, реальность. Термин «врачебная ошибка», обычно, употребляют...

Медицинская мафия Израиля. В мае 2015 года моя сестра Оксана заболела редким типом рака. В Украине не могли поставить правильный диагноз, только разводили руками...

В интернете миллионы страниц с информацией о раковых заболеваниях. К сожалению, значительная часть публикаций представляет собой рекламные материалы «чудодейственных» средств

Сейчас на сайте
Гостей: 7
На сайте нет зарегистрированных пользователей

Зарегистрировано: 4,377
Последние посетители
Sergey 00:24:19
Алексей 01:07:06
AlekSashka 12:48:15
Nadiya1976 12:54:21
Aleksa226 14:55:09
lika_nika 15:58:32
Iryna63 18:15:11
Boris_Levin 22:23:12
aglokip 1 день
wadym 1 день

Пользователи
Ukraine 3432
Russia 184
Cyprus 30
Israel 22
United States 15

География посетителей





Текущая нагрузка: 0%, Средняя (LA): 0,25
Текущая нагрузка: 0%

Достижения в лечении меланом некожных локализаций и рака кожи
Меланома  Злокачественные новообразования кожи составляют наибольшую долю всех видов злокачественных новообразований человека и включают в себя меланомы, а также немеланомные злокачественные новообразования, такие как базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак кожи, менее распространенный рак из клеток Меркеля, кожные лимфомы, опухоли придатков кожи, саркому Капоши и другие саркомы.

Каждое из этих немеланомных злокачественных новообразований кожи значительно отличается друг от друга и от меланомы кожи по биологии, клиническому течению, а также по рекомендациям по оптимальному лечению. Аналогично, менее частые внекожные меланомы, такие как меланома слизистых оболочек и меланомы сосудистой оболочки глаза (увеальная меланома), заметно отличаются по биологическим и клиническим особенностям от меланомы кожи и требуют четких диагностических и клинических решений.

В данном обзоре рассматриваются последние достижения в понимании и лечении ряда распространенных внекожных меланом и немеланомных злокачественных новообразований кожи, включая меланомы слизистых оболочек, увеальную меланому, плоскоклеточный рак кожи, базальноклеточный рак кожи и рак из клеток Меркеля.

ВНЕКОЖНЫЕ МЕЛАНОМЫ

Меланома представляет собой ряд неоднородных заболеваний, развивающихся из меланоцитов в коже, увеальном тракте глаза и в слизистых оболочках тела. Хотя большинство случаев меланомы развиваются на коже, приблизительно 3-5% случаев меланомы развиваются из увеального тракта глаза, а приблизительно 2% развиваются из слизистых оболочек тела [1,2].

Увеальная меланома развивается из меланоцитов в одном из мест увеального тракта, при этом большинство случаев развивается из сосудистой оболочки (приблизительно 855 случаев), а в остальных случаях увеальная меланома развивается из радужки или целиарного тела [3]. Несмотря на радикальное первичное лечение с применением энуклеации глаза или лучевой терапии, у почти 50% пациентов развивается метастатическое заболевание [4]. Выживаемость с момента диагностики метастатического заболевания является низкой, при этом общая выживаемость (ОВ) составляет от 6 до 13 месяцев [5,6]. Биология увеальной меланомы отличается от таковой у меланомы кожи, в связи с чем терапия, которая была эффективна при лечении распространенной меланомы кожи, такая как химиотерапия, молекулярно-таргетная терапия и иммунотерапия, при увеальной меланоме менее эффективна и не влияет на исходы при этом редком заболевании.

Меланома слизистых оболочек развивается в любом эпителии слизистых оболочек, содержащем меланоциты, таких как слизистые оболочки дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей. Наиболее часто такие меланомы развиваются в области головы и шеи, аноректальной и вульвовагинальной областях. В целом лечение локализованной меланомы слизистых оболочек включает широкое местное иссечение в случаях, когда возможно достижение отсутствия опухолевых клеток в краях резекции, с применением адъювантной лучевой терапии или без таковой; тем не менее, в связи с анатомическими ограничениями такой подход не всегда возможен. Диагностическая ценность биопсии сигнальных лимфатических узлов при этих опухолях не подтверждена, хотя при некоторых подтипах может быть рассмотрен вопрос об избирательной диссекции регионарных лимфатических узлов. Данных, подтверждающих пользу от системной адъювантной терапии с применением интерферона или ипилимумаба (одобренными в настоящее время вариантами адъювантной терапии кожной меланомы с высоким риском рецидива), недостаточно. При адъювантной терапии с применением комбинации темозоломида и цисплатина, а также с применением монотерапии интерфероном в высоких дозах было получено улучшение выживаемости по сравнению с данными наблюдения в одном учреждении, которые не были подтверждены в последующих более крупных исследованиях [7]. В целом, у большинства пациентов развивается распространенный процесс, в результате которого они умирают. Пятилетняя выживаемость, зависящая непосредственно от заболевания, при меланоме слизистых оболочек значительно ниже, чем при меланоме кожи (25% в сравнении с 80%) [2].

Увеальная меланома

В отличие от кожной меланомы, которая разделяется на опухоли, содержащие активирующие мутации в BRAF, RAS или опухоли с утратой функции NF1, увеальная меланома характеризуется мутациями в субъединицах белка G-α GNAQ или GNA11 в приблизительно 80-95% случаев [8,11]. Мутации в GNAQ или GNA11 приводят к нарушениям их естественной ГТФазной активности и стойкой активации нисходящих путей, включая пути митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК) и фосфоинозитид-3 киназы (PI3K)/Akt/mTOR. Совсем недавно мутации в PLCB4, нисходящем эффекторе GNAQ и GNA11 [12], и рецидивирующие активирующие мутации в рецепторе CYSLTR2, связанном с G-белком, были идентифицированы как онкогенные драйверы, которые вносят в увеальную меланому взаимоисключающий характер из мутаций GNAQ и GNA11 [13]. BRCA1-связанный белок 1 (BAP1) является опухолевым супрессором, который мутирует в приблизительно 47% случаев первичных увеальных меланом и связан с метастазированием и неблагоприятным прогнозом [14]. Мутации SF3B1 были идентифицированы в 18% первичных увеальных меланом, а мутации EIF1AX были выявлены в 48% случаев первичных увеальных меланом и связаны с более благоприятным прогнозом в целом, хотя увеальная меланома с мутацией SF3B1 представляет собой подтип, характеризующийся атипичными и поздними проявлениями удаленного заболевания [15,16].

Новые методы терапии первичной увеальной меланомы

Лечение первичной увеальной меланомы может быть разделено на терапию с сохранением глазного яблока или на энуклеацию. В США в большинстве случаев лечение первичной увеальной меланомы проводится с применением дисковой брахитерапии, что основано на результатах совместного исследования меланомы глаза (Collaborative Ocular Melanoma Study), при котором проводилось сравнение дисковой брахитерапии и энуклеации при меланомах сосудистой оболочки среднего размера [17]. При том, что текущие варианты лечения первичной увеальной меланомы позволили достичь превосходного локального контроля, часто возникают осложнения, приводящие к потере зрения в пораженном глазу, в связи с чем все еще требуются новые подходы к локальной терапии.

Препарат ICON-1 является одним из новейших вариантов терапии первичной увеальной меланомы, находящимся в настоящее время в разработке. Этот человеческий иммуномодулирующий белок направленно воздействует на модифицированную версию фактора VII человека, являющегося лигандом тканевого фактора, экспрессия которого при увеальной меланоме часто бывает избыточной [18]. Препарат ICON-1 связывается с клетками увеальной меланомы, избыточно экспрессирующими тканевой фактор, и запускает иммунный ответ для элиминации патологически измененной ткани без взаимодействия с нормальной тканью. Набор пациентов с увеальной меланомой, которым планируется проведение энуклеации или брахитерапии, в клиническое исследование I фазы препарата ICON-1 (NCT02771340) на момент создания данной статьи продолжался.

Еще один исследуемый препарат для лечения первичной увеальной меланомы, AU-011, является вирусоподобной частицей, которая связывается с опухолевыми клетками и конъюгируется с молекулами, которые могут активироваться под инфракрасным воздействием офтальмологического лазера, что позволяет избирательно и направленно воздействовать на клетки увеальной меланомы. Такая терапия основана на доклинических данных, полученных на моделях рака яичников и рака легкого, на которых было показано, что частицы, подобные папилломавирусу человека, избирательно связываются с гепарансульфат-протеогликанами на разрывах поверхности опухолевых клеток, оставляя окружающие здоровые клетки неповрежденными [19]. Администрацией по пищевым продуктам и лекарственным средствам (FDA) США препарату AU-011 был присвоен статус орфанного, а клиническое исследование с целью изучения применения этого препарата при увеальной меланоме находится в разработке.

Новые методы терапии метастатической увеальной меланомы

Методы лечения, применяемые для меланомы кожи, в целом были неэффективны при лечении увеальной меланомы, в связи с чем стандартной терапии для распространенной увеальной меланомы не существует. Ответ метастатической меланомы на системную химиотерапию с применением режимов на основе дакарбазина или цисплатина составляет 0-10% [20,23]. Совсем недавно при метастатической увеальной меланоме была проведена таргетная терапия, направленная на механизмы МАРК и/или PI3K/Akt. При применении ингибитора киназы МАРК селуметиниба при лечении распространенной увеальной меланомы в ходе рандомизированного исследования II фазы было отмечено небольшое увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению с химиотерапией, но без улучшения ОВ. В ходе последующего исследования III фазы при применении селуметиниба и дакарбазина не было выявлено улучшения ВБП или общей выживаемости по сравнению с терапией только дакарбазином [24,26]. Терапия, направленная на печень, такая как эмболизация или инфузионная химиотерапия с введение препаратов в печеночную артерию, приводила к контролю над увеальной меланомой в отдельных популяциях пациентов, но без улучшения ОВ [27,29]. Варианты терапии распространенного заболевания, изучаемые в настоящее время, включают комбинацию таргетной терапии, применение иммунотерапии и эпигенетических препаратов. С учетом неблагоприятных исходов данного заболевания и отсутствия эффективной терапии в настоящее время срочно требуются рационально разработанные клинические исследования новых терапевтических подходов к лечению распространенной увеальной меланомы, которые должны быть приоритетными при данном заболевании.


ОСНОВНЫЕ МОМЕНТЫ

  • Внекожные меланомы и немеланомные злокачественные новообразования кожи представляют собой группу биологически и клинически неоднородных заболеваний, для лечения каждого из которых требуются специфические подходы.
  • Хотя блокады иммунных контрольных точек с помощью монотерапии обладают ограниченной эффективностью при распространенной увеальной меланоме, на основе многообещающих предварительных данных проводится изучение других вариантов лечения на основе иммунотерапии, включая применение новейших вариантов с перенаправлением Т-лимфоцитов, а также адаптивной терапии с переносом Т-лимфоцитов. Доклинические данные показывают эффективность эпигенетической таргетной терапии увеальной меланомы путем ингибирования гистоновой деацетилазы, а также путем направленного воздействия на бромодомен, при этом клинические исследования данной стратегии лечения продолжаются.
  • Таргетная терапия и блокада иммунных контрольных точек обладают активностью при меланоме слизистых оболочек, но приводят к менее благоприятным результатам при кожной меланоме, в связи с чем требуется продолжение исследований новейших методов терапии.
  • В ходе двух клинических исследований терапии распространенного рака из клеток Меркеля была отмечена противоопухолевая активность блокады иммунных контрольных точек с применением препаратов, направленно воздействующих на механизмы с участием PD-1/PD-L1. Перспективной при лечении распространенного рака из клеток Меркеля также является блокада иммунных контрольных точек в комбинации с лучевой терапией и другими видами терапии. Кроме того, критичным является также тестирование неоадъювантной и/или адъювантной терапии, которое должно быть в приоритете.
  • Продолжается дополнительное исследование применения ингибиторов PD-1 и PD-L1 при распространенном плоскоклеточном раке кожи и базальноклеточном раке.

Методы иммунной терапии увеальной меланомы

Установленная эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек при метастатической увеальной меланоме оказалась низкой, с наличием стойких ответов менее чем у 5% пациентов. В двух проспективных клинических исследованиях блокады CTLA-4 с применением ипилимумаба, а также в проспективном исследовании применения тремелимумаба была получена очень низкая частота ответа с короткой выживаемостью без прогрессирования, составившей менее 3 месяцев: в ходе исследования II фазы GEM-1 проводилась оценка применения ипилимумаба в дозе 10 мг/кг у пациентов с метастатической увеальной меланомой, не получавших лечения ранее, и у 13 пациентов, пригодных для оценки, был получен только один ответ [30]. В ходе последующего многоцентрового исследования II фазы, проводившегося Объединенной дерматологической онкологической группой (Dermatologic Cooperative Oncology Group, DeCOG), выполнялась оценка ипилимумаба, применявшегося в дозе 3 мг/кг у пациентов с метастатической меланомой, 45 из которых ранее получали лечение, а 8 – лечения ранее не получали, при этом ответов зарегистрировано не было. Медиана ВБП составила 2,8 месяца, а медиана ОВ – 6,8 месяца [31]. Проспективное многоцентровое исследование II фазы применения тремелимумаба при распространенной увеальной меланоме было досрочно прекращено из-за его нецелесообразности при отсутствии ответов у первых 11 пациентов, при этом медиана ВБП составила лишь 2,9 месяца, а медиана ОВ – 12,8 месяца, что очень похоже на обычное течение распространенной увеальной меланомы [32].

Аналогично, результаты блокады контрольных точек PD-1/PD-L1 при метастатической увеальной меланоме также были неутешительными. В результате этого на настоящий момент исследования с оценкой ингибирования PD-1/PD-L1 при увеальной меланоме были ограничены небольшим ретроспективным рядом случаев. При ретроспективном анализе данных 25 пациентов с метастатической увеальной меланомой, получавших пембролизумаб в рамках программы расширенного доступа к терапии, было зарегистрировано два случая частичного ответа и стабилизация заболевания у 6 пациентов [33]. Самая крупная серия случаев, проанализированных по настоящий момент, включает 58 пациентов с метастатической увеальной меланомой, получавших терапию блокаторами PD-1 или PD-L1 в девяти разных академических центрах [23]. Частота ответа составила 3,6% (два частичных ответа), а стабилизация заболевания в течение не менее 6 месяцев была отмечена у 8,9% пациентов (5 из 56 пациентов, пригодных для оценки). Медианы ВБП и ОВ составили 2,8 месяца (95% доверительный интервал (ДИ) от 2,4 до 2,8 месяца) и 7,6 месяца (95% ДИ от 0,7 до 14,6 месяца) соответственно [23]. О статусе PD-L1 в этом ретроспективном анализе не сообщалось.

В целом, клиническая польза от ингибирования иммунных контрольных точек при метастатической увеальной меланоме является небольшой, поэтому в настоящее время эти варианты терапии не должны быть стандартом лечения метастатической увеальной меланомы. Различия в опухолевом мутационном ландшафте, в соответствии с которыми увеальная меланома характеризуется меньшим количеством генетических мутаций, могут частично объяснить худшие результаты ингибирования иммунной контрольной точки при увеальной меланоме по сравнению с кожной меланомой [34,35]. Дальнейшее исследование биологии этого конкретного варианта меланомы и ее выраженная устойчивость к монокомпонентной иммунотерапии, возможно, связанная с неблагоприятным микроокружением в печени, являющейся местом наиболее частого метастатического поражения, требуют дальнейшего изучения. В настоящее время продолжаются исследование применения пембролизумаба при метастатической увеальной меланоме (NCT02359851) и два исследования комбинированной блокады CTLA-4 и PD-1 с применением ипилимумаба и ниволумаба при метастатической увеальной меланоме (NCT01585194 и NCT02626962).

Исследование других стратегий с применением иммунотерапии продолжается, при этом получены многообещающие ранние результаты. Гликопротеин 100 (gp100) является ассоциированным с опухолью антигеном, который активно экспрессируется как при кожной, так и при увеальной меланоме [36]. Препарат IMCgp100 представляет собой рекомбинантный Т-клеточный рецептор, разрабатываемый в настоящее время, который распознает антиген gp100, представленный HLA-A2, на его целевом конце и связывает и активирует CD3+ T-лимфоциты на его эффекторном конце, что позволяет перенаправить цитотоксические Т-клетки на gp100-экспрессирующие клетки увеальной меланомы. В первое исследование I фазы применения IMCgp100 у человека было включено 84 HLA-A*02-положительных пациента с распространенной меланомой, в том числе 16 пациентов с распространенной увеальной меланомой [37]. Пациенты получали препарат IMCgp100 внутривенно в двух разных режимах введения: еженедельно или ежедневно в течение 4 дней каждые 3 недели. Наиболее частыми нежелательными явлениями были сыпь (у 100% пациентов), зуд (64%), гипертермия (50%) и периорбитальный отек (46%). Нежелательные явления степени 3 или 4 наблюдались преимущественно в первые 3 недели исследуемой терапии и включали сыпь (у 23% пациентов), лимфопению (8%) и гипотонию (6%), которая была связана с направлением CD3+ T-лимфоцитов на опухолевое окружение и с высвобождением хемокинов. Впоследствии с целью снижения гипотонии, наблюдавшейся в течение первых нескольких недель терапии, был внедрен дизайн с повышением дозы у одного и того же пациента. Результаты, полученные от 15 пациентов с увеальной меланомой, включенных в это первое исследование с участием человека и пригодных для оценки, были представлены в 2016 году на конгрессе Общества исследования меланомы (Society for Melanoma Research). У большинства пациентов с увеальной меланомой, включенных в это исследование, были метастазы в печени с повышением активности лактатдегидрогеназы. Частичный ответ через 8 недель был получен у 20% пациентов (три пациента), а стабилизация заболевания – у 47% пациентов (семь пациентов) с увеальной меланомой. Частота контроля над течением заболевания через 16 недель составила 53%, а через 24 недели – 40% [38]. На основе этих многообещающих результатов в настоящее время проводится исследование I/II фазы применения препарата IMCgp100 у пациентов с распространенной увеальной меланомой с режимом с повышением доз у одного и того же пациента (NCT02570308), при этом в разработке находится опорное рандомизированное клиническое исследование.

Продолжается исследование других вариантов иммунотерапии при увеальной меланоме. В исследовании вакцинации дендритными клетками у 14 пациентов с метастатической увеальной меланомой было получено 4 ответа, а медиана ОВ составила 19,2 месяца [39]. В настоящее время ведется набор в исследование II фазы с применением аутологичных лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, при метастатической увеальной меланоме (NCT01814046).

Эпигенетическая терапия увеальной меланомы

С учетом того, что по сравнению с кожной меланомой увеальная меланома является генетически простым заболеванием, характеризующимся небольшими соматическими нарушениями [34,35], в патогенезе увеальной меланомы могут иметь важное значение другие факторы, например, эпигенетические изменения. Это подтверждается данными о том, что гены, связанные с фенотипом II класса с высоким риском, такие как PHLDA1, регулируются, по всей видимости, посредством эпигенетических изменений [40]. Кроме того, данные доклинических исследований, проведенных на линиях клеток увеальной меланомы, подтверждают роль ингибиторов гистоновой деацетилазы (HDACi) в обратном развитии фенотипических и биохимических изменений клеток, связанных с утратой BAP1 и с метастатическим потенциалом в клетках увеальной меланомы [41,42]. В линиях клеток увеальной меланомы эпигенетическая модификация с применением четырех различных HDACi (включая вальпроевую кислоту, трихостатин A, препарат LBH-589 или панобиностат и вориностат) приводила к остановке клеточного цикла в фазе G1, дифференцировке меланоцитов и к экспрессии генов, согласующимся с возвращением к I фенотипу [42]. Кроме того, вальпроевая кислота могла подавлять рост увеальной меланомы in vivo. В настоящее время продолжается клиническое исследование применения вориностата при метастатической увеальной меланоме (NCT01587352). Также применение HDACi исследуется в качестве варианта адъювантной терапии в ходе продолжающегося клинического исследования адъювантного применения сунитиниба или вальпроевой кислоты у пациентов с увеальной меланомой с высоким риском (NCT02068586).

Недавно полученные доклинические данные показывают, что эпигенетическая терапия с направленным воздействием на бромодомен и на белки из семейства экстратерминального домена (ВЕТ) может быть перспективным новым методом терапии увеальной меланомы. Семейство белков BET, в том числе белки BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT, являются эпигенетическими регуляторами, которые связываются с ацетилированными остатками лизина на гистонах и управляют сборкой ядерных комплексов, регулирующих репликацию ДНК, ремоделирование хроматина и транскрипцию [43,44]. BRD4 является ключевым регулятором удлинения транскрипции путем привлечения положительного фактора комплекса удлинения транскрипции к хроматину и активации РНК-полимеразы 2-зависимой транскрипции. Он считается неонкогенным регулятором опухолевого роста, в частности, путем активации транскриптома Myc [45]. При ингибировании ВЕТ в ходе доклинических исследований была выявлена противоопухолевая активность при гематологических заболеваниях [45,46] и в отдельных солидных опухолях [47,50]. С учетом относительно высокой наблюдаемой частоты амплификации Myc и доклинических данных, подтверждающих таргетное эпигенетическое воздействие при увеальной меланоме, предполагается, что увеальная меланома может быть особенно восприимчивой к таргетному воздействию BET [51].

В ходе доклинических исследований у препарата JQ1, ингибитора ВЕТ первого поколения, который конкурентно вытесняет BRD4 из ацетилированных гистонов, была выявлена сильная цитотоксическая активность в линиях клеток с мутациями GNAQ и GNA11, но не в клетках «дикого» типа [52]. При микроматричном анализе клеточных линий, обработанных препаратом JQ1, были выявлены изменения экспрессии генов, участвующих в регуляции клеточного цикла, апоптозе и в ответе на повреждение ДНК. Интересно, что сопутствующее отсутствие реакции со стороны Bcl-xL и Rad51, являющихся регуляторами апоптоза и ответа на повреждение ДНК соответственно, было достаточным для того, чтобы запустить апоптоз, не зависящий от экспрессии Myc [52]. В настоящее время низкомолекулярные ингибиторы белков ВЕТ находятся в клинической разработке. На основе интригующих доклинических данных может быть гарантировано проведение клинического исследования ингибирования белка BET при увеальной меланоме.

Меланома слизистых оболочек

Биология и клинические исходы меланомы слизистых оболочек значительно отличаются от таковых у кожной меланомы. Недавний анализ обновленных данных о выживаемости при разных подтипах меланомы был основан на информации, полученной от 3445 пациентов, страдавших метастатической меланомой в период с 2000 по 2013 годы, в том числе от 237 пациентов с меланомой слизистых оболочек [6]. Медиана ОВ у пациентов с распространенной меланомой слизистых оболочек составила 9,1 месяца (95% ДИ от 7,6 до 9,8), что было значительно короче, чем у пациентов с меланомой других подтипов, в том числе с увеальной меланомой. Эта тенденция, по всей видимости, продолжалась даже в последние годы, поскольку она сохранялась даже в когорте пациентов, у которых заболевание было диагностировано в период с 2011 по 2013 годы. Заметных различий в выживаемости при разных вариантах меланомы слизистых оболочек, определяемых по месту первичного заболевания (аноректальная область, голова и шея, вульвовагинальная область или другая), не было.

BRAF-активирующие мутации гораздо реже встречаются в меланоме слизистых оболочек, чем в кожной меланоме, в то время как мутации KIT чаще встречаются при меланоме слизистых оболочек. Секвенирование генома 10 меланом слизистых оболочек показало, что скорость соматических мутаций была значительно ниже, чем при кожной меланоме, возникшей в результате воздействия солнечного света, и что в опухолях слизистой оболочки присутствовало большее количество копий и структурных изменений [53]. Хотя данные с прямыми сравнениями отсутствуют, в одном кратком обзоре было показано, что мутации KIT наблюдаются чаще в меланоме из вульвовагинальной и анальной областей, чем в синоназальной меланоме [54]. В ходе исследования 467 меланом аноректальной области драйверные мутации были выявлены в 95% опухолей [55]. Измененные гены включали KIT, NF1, другие элементы каскада МАРК и SF3B1.

С другой стороны, в ходе небольшого исследования меланомы женских половых путей была выявлена низкая мутационная нагрузка на гены в путях MAPK/ERK, PI3K/AKT и GNAQ/11 [56]. При другом исследовании меланомы, развившейся из женских половых путей, было установлено, что при этом типе опухолей мутации NRAS встречались чаще мутаций KIT (21% в сравнении с 4%) [57]. Среди мутаций, выявленных в этом исследовании, 3 NRAS-мутации были в экзоне 3 (кодон 61), одна была в экзоне 2 (кодон 12), а мутация KIT находилась в экзоне 17 (кодон 820).

Молекулярно-таргетная терапия, направленная на KIT как на онкогенный драйвер

В связи с частотой мутаций KIT и других генетических аберраций, таких как амплификация гена, в меланоме слизистых оболочек в качестве потенциального средства для лечения был изучен иматиниб. В ходе многоцентрового исследования II фазы, проводившегося в одной группе, 28 пациентов с распространенной или нерезектабельной меланомой с мутацией или с амплификацией KIT получали лечение иматинибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки [58]. Из 13 пациентов с меланомой слизистых оболочек в этом исследовании у четырех была стабилизация заболевания (отмеченная в течение 10-20 недель), у одного был преходящий частичный ответ, у одного был частичный ответ, длившийся 53 недели, а еще у одного был полный ответ, сохранявшийся в течение 95 недель. Относительное количество ответов было аналогично таковому в исследовании с участием пациентов с акральными меланомами с аберрациями KIT (у одного из 10 пациентов был полный ответ, а у 2 пациентов из 10 был частичный ответ). В последующем исследовании II фазы 43 пациента с мутацией или амплификацией KIT, в том числе 11 с меланомой слизистых оболочек, получали иматиниб в дозе 400 мг в сутки. У четырех пациентов с меланомой слизистых оболочек на момент прогрессирования заболевания на низкой дозе доза иматиниба была повышена до 800 мг в сутки, однако меланома не отвечала на эту более высокую дозу. Токсичность, отмеченная при этом режиме терапии, представляла собой дозолимитирующие отек, тошноту, усталость и анорексию степени 3 или 4. Результаты анализа в подгруппах для группы меланомы слизистых оболочек не сообщались, но в общей когорте у 10 пациентов (23%) был получен частичный ответ, а у 13 пациентов была стабилизация заболевания через 8 недель или позже. Медиана ВБП составила 3,5 месяца. В более позднем исследовании II фазы с применением иматиниба 400 мг в сутки у 24 пациентов с меланомой с мутацией или амплификацией KIT у семи пациентов был частичный ответ, а у пяти была стабилизация заболевания, продолжавшаяся от 3 до 11 месяцев [60]. Объективные ответы были отмечены у 17 пациентов с меланомой слизистых оболочек. Следует отметить, что у всех пациентов с ответом были мутации KIT и ни у одного из таких пациентов не было амплификации KIT.

Частота ответов на терапию иматинибом стала поводом для исследования эффектов других ингибиторов тирозинкиназы в популяции пациентов с меланомой слизистых оболочек. В раннем отчете по использованию дазатиниба у двух пациентов с меланомой слизистых оболочек с мутацией KIT L576P сообщалось о быстром радиологическом ответе в обоих случаях, а также об улучшении контроля над симптомами у одного из пациентов, но эти ответы были кратковременными (от 3 до 4 месяцев) [61]. Совсем недавно, на ежегодном съезде ASCO в 2016 году, были представлены данные по второму этапу исследования E2607, проводимого объединенной группой в США [62]. В этом исследовании пациенты получали по 70 мг дазатиниба перорально 2 раза в сутки. В первом этапе участвовал 51 пациент с акральной меланомой, меланомой слизистых оболочек или с меланомой кожи на фоне повреждения кожи в результате длительного воздействия солнечного света вне зависимости от статуса мутаций, у троих из которых оказались мутации KIT, а во втором этапе участвовали 22 пациента с меланомой с мутацией KIT. Следует отметить, что набор в это исследование был замедлен в результате быстрого внедрения в лечение пациентов с распространенной меланомой слизистых оболочек с мутациями KIT таких препаратов, как иматиниб и дазатиниб, в результате полученного опыта и общего энтузиазма в отношении молекулярно-таргетной терапии, особенно для болезни, которая исторически была очень трудной для лечения. В ходе этих двух этапов у 29 пациентов была меланома слизистых оболочек, а у трех пациентов был частичный ответ, однако эти ответы произошли не только у пациентов с мутациями KIT, но и у пациентов с опухолями с немутантным KIT, предположительно потому, что дазатиниб является «грязным» ингибитором киназы без специфичности в отношении KIT. Нилотиниб также был испытан в ходе небольшого исследования у пациентов с распространенной меланомой с мутацией KIT, рефрактерной как минимум к одному применявшемуся ранее ингибитору KIT, или с метастатическим поражением головного мозга. Из 19 пациентов с меланомой слизистых оболочек в этом исследовании только у двух были частичные ответы, при этом была отмечена высокая частота дозолимитирующей токсичности [63].

Общий статус KIT-таргетной терапии при меланоме слизистых оболочек остается предметом исследования, включая усилия с целью лучшего понимания зависимости клеток, содержащих данную мутацию, от KIT и других путей, на которые можно направлено воздействовать низкомолекулярными препаратами или препаратами других классов. Однако до сих пор ответы на эти препараты не были длительными, поскольку они были связаны со злокачественными новообразованиями, активируемыми отдельными механизмами, такими как хронический миелолейкоз и стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта; в связи с этим важно изучить механизмы как внутренней, так и приобретенной устойчивости к ингибированию KIT. Обнаружено, что клетки меланомы с приобретенной устойчивостью к ингибированию KIT активируют передачу сигналов от MAPK и PI3K и остаются чувствительными к одновременному ингибированию этих путей [64]. Могут быть выявлены варианты вертикального или горизонтального ингибирования более чем одного пути с помощью молекулярно-таргетной терапии. Хотя устойчивость к этим монокомпонентным ингибиторам киназы при полных дозах может быть ограничена, многие проявления токсичности являются неперекрывающимися и могут позволить исследовать полные или почти полные дозы препаратов каждого из классов.

Ингибиторы иммунных контрольных точек при меланоме слизистых оболочек

Применение ипилимумаба в популяции пациентов с меланомой слизистых оболочек было описано в нескольких исследованиях, во всех из которых принимали участие только пациенты, уже получавшие системную терапию, обычно включавшую моно- или комбинированную химиотерапию, которая обеспечивает очень низкие (менее 10%) показатели объективного ответа в этой популяции больных меланомой. В одном небольшом отчете по шести пациентам с меланомой слизистых оболочек, пригодным оценки, у одного пациента был частичный ответ, что соответствовало количеству, ожидаемому на основании данных по кожной меланоме [31,65]. Частота контроля над заболеванием, определяемого как стабилизация заболевания в течение не менее 12 недель плюс все объективные ответы, составила 50%, однако ни один из пациентов не дожил до 2-летней конечной точки. Еще в одной ретроспективной серии, включавшей случаи 33 пациентов с метастатической меланомой слизистых оболочек, получавших терапию ипилимумабом после прогрессирования на фоне цитотоксической химиотерапии, частота общего ответа составила 6,7%, с одним случаем полного ответа и одним случаем частичного ответа. У 6 пациентов была выявлена стабилизация заболевания. Частота контроля над заболеванием, составившая 24%, была очень похожа на показатель, зарегистрированный в более поздней популяции больных с разными меланомами [66]. В самом крупном исследовании, о котором сообщалось по настоящий момент, принял участие 71 пациент с метастатической меланомой слизистых оболочек, по поводу которой ранее проводилось лечение в итальянской программе расширенного доступа к ипилимумабу [67]. В этой группе частота контроля над течением заболевания составила 36%, а частота общего ответа – 12%. Частота случаев токсичности связанной с иммунитетом, была при меланоме слизистых оболочек такой же, как и в популяции пациентов с любыми меланомами.

В небольшой серии случаев подробно описывается использование комбинации ипилимумаба и наружной дистанционной лучевой терапии у четырех женщин с местными рецидивами меланомы слизистых оболочек влагалища или шейки матки [68]. Больные получили до 4 доз ипилимумаба в сочетании с лучевой терапией в дозах от 3000 до 6020 сГр. У двух больных были нежелательные явления 3 степени (колит и дерматит, в обоих случаях связанные с лучевой терапией, при этом вклад антител, блокирующих контрольные точки, определить было нельзя). У одной больной был полный ответ на комбинированную терапию, и она не получила хирургическое лечение. Трем больным после комбинированной терапии была выполнена резекция опухоли, и у двух на этот момент была остаточная меланома. После резекции жизнеспособной опухоли у двух больных не было проявлений заболевания в течение 20 и 38 месяцев.

Недавно полученные данные показали, что ингибиторы PD-1 эффективны у пациентов с меланомой слизистых оболочек, хотя показатели ответа могут быть несколько ниже, чем при кожной меланоме. Shoushtari et al. [69] сообщили, что при применении ниволумаба или пембролизумаба в первой или последующих линиях терапии частота объективного ответа у 35 пациентов с меланомой слизистых оболочек составила 23% (95% ДИ от 10% до 40%). У большинства этих пациентов было заболевание M1c с метастазами в головном мозге; в большинстве случаев BRAF, NRAS или KIT были немутантными. Более 75% пациентов получали терапию ранее, чаще всего ипилимумабом, с прогрессированием заболевания без изначального ответа [69]. У 5 из 24 пациентов с меланомой слизистых оболочек, не получивших пользы от ранее проведенной терапии ипилимумабом, был объективный ответ на ингибитор PD-1. Оценка данных 84 пациентов с меланомой слизистых оболочек, получавших лечение пембролизумабом в ходе исследований KEYNOTE-001, 002 и 006, была представлена в краткой форме. Частота общего ответа в этом исследовании составила 19% (95% ДИ от 12% до 29%), при этом ответы были стойкими и сохранялись до 27 месяцев. Следует отметить, что активность наблюдалась как у пациентов, получавших ранее лечение ипилимумабом, так и у пациентов, не получавших лечения ранее [70]. По результатам недавно проведенного объединенного анализа данных 86 пациентов с меланомой слизистых оболочек, получивших ниволумаб как в виде монотерапии, так и в сочетании с ипилимумабом, была установлена аналогичная частота ответа при монотерапии ниволумабом (23%), но лучший ответ на комбинацию ниволумаба и ипилимумаба (37%) [71]. Токсичность у пациентов с меланомой слизистых оболочек была аналогична токсичности, отмеченной при этих же режимах терапии у пациентов с кожной меланомой. На основе этих данных комбинированная терапия ниволумабом и ипилимумабом может быть предпочтительным режимом у пациентов с меланомой слизистых оболочек, которые могут перенести такую терапию. Роль опухолевых биомаркеров, таких как иммуногистохимическая экспрессия PD-L1, в отношении определения возможной пользы от терапии остается при меланоме слизистых оболочек не яснее, чем при меланоме кожи и ряде других злокачественных новообразований.

Направления исследований

Текущие направления исследований включают исследования новейших тирозинкиназ, а также комбинаций таргетной терапии с иммунотерапией в данной популяции пациентов. Как и при таргетной терапии при других онкологических показаниях, ответы на ингибиторы тирозинкиназы могут быть ограничены по длительности из-за первичной или приобретенной устойчивости к этим препаратам. Применение ингибитора нескольких киназ может обойти или предотвратить развитие устойчивости к таргетным препаратам. С другой стороны, естественное течение быстрого прогрессирования заболевания слизистых оболочек может не дать времени, которое необходимо для первичного ответа на иммунотерапию. Таким образом, комбинация препаратов этих категорий может дать синергичный эффект, который позволит преодолеть эти препятствия к ответу со стороны заболевания.

НЕМЕЛАНОМНЫЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ КОЖИ

Немеланомные злокачественные новообразования кожи являются наиболее частыми злокачественными новообразованиями человека и самыми частыми злокачественными новообразованиями у лиц европеоидной расы. Приблизительно от 57% до 80% немеланомных злокачественных новообразований кожи составляет базальноклеточный рак, а 20-25% таких злокачественных новообразований составляет плоскоклеточный рак кожи. Рак из клеток Меркеля довольно редок, но при этом является все чаще отмечаемым немеланомным злокачественным новообразованием кожи, даже в большей степени связанным с иммуносупрессией, старшим возрастом и повреждениями, вызванными ультрафиолетовым облучением, чем другие виды немеланомных злокачественных новообразований кожи. Немеланомные злокачественные новообразования кожи представляют собой серьезную общемировую нагрузку на экономику и здоровье. В США немеланомные злокачественные новообразования кожи диагностируются каждый год более чем у 2,1 миллиона человек, при этом подавляющее большинство таких новообразований (80-90%) располагаются в областях головы и шеи, подверженных воздействию солнечного света.

Общая смертность в результате немеланомных злокачественных новообразований кожи в целом низкая, хотя рак из клеток Меркеля является очень агрессивным злокачественным новообразованием, при котором смертность, обусловленная заболеванием, составляет от 20% до 50%, что отражает высокую частоту диссеминации заболевания на момент его диагностики, особенно при крупных первичных опухолях, которые часто ошибочно принимаются за доброкачественные опухоли или за базальноклеточный рак. Все три типа немеланомных злокачественных новообразований кожи, обсуждаемые в этом исследовании, характеризуются риском местного рецидива, который, в некоторых случаях, может быть определен по специфическим клиническим и патологическим особенностям, таким как размер и локализация первичной опухоли [73]. Риск агрессивного плоскоклеточного рака кожи и рака из клеток Меркеля исключительно высок у пациентов с иммуносупрессией, таких как лица с трансплантацией солидных органов, особенно если у таких пациентов в анамнезе уже имеется повреждение кожи под действием солнечного света [74].

На основе действующих руководств основное лечение немеланомных злокачественных новообразований кожи является хирургическим. Для предотвращения местных рецидивов необходимо выполнить полное иссечение первичной опухоли, в идеале – операцию по методу Моса или микрографическую операцию. Безопасные края резекции для плоскоклеточного рака кожи и базальноклеточного рака находятся обычно в диапазоне от 0,5 до 1 см, в то время как при раке из клеток Меркеля минимальный рекомендуемый отступ края резекции составляет от 1 до 2 см. Операция Моса и микрографическое иссечение позволяют провести оценку полноты резекции опухоли на замороженных или залитых парафином образцах опухоли соответственно. Эта методика является стандартом лечения в особенности при немеланомных злокачественных новообразованиях лица и при рецидивирующих опухолях. Селективная диссекция лимфатических узлов при хирургическом лечении плоскоклеточного рака кожи или базальноклеточного рака кожи не рекомендуется. С другой стороны, при раке из клеток Меркеля селективная диссекция лимфатических узлов установлена в качестве стандартной процедуры. Селективная диссекция лимфатических узлов дает возможность оценить состояние региональных лимфатических узлов на наличие скрытого заболевания и для правильного выбора дальнейшего лечения. Обычно пациентам с поражением лимфатических узлов, удаленных при селективной лимфаденэктомии, выполняется полная лимфаденэктомия.

Адъювантная лучевая терапия обычно рекомендована пациентам с раком из клеток Меркеля с высоким риском и дает лучший местный контроль при значительно сниженной частоте местных рецидивов при использовании адъювантной лучевой терапии с типичной дозой 50-60 Гр, условно фракционированной на дозы по 2 Гр. Эффективность адъювантной терапии при плоскоклеточном или базальноклеточном раке кожи не доказана. В результате в большинстве центров пациентам не предлагается ни адъювантная лучевая терапия, ни системная терапия, даже если по оценкам у них имеется высокий риск рецидива.

Плоскоклеточный рак кожи

Несмотря на стандартное использование при распространенном плоскоклеточном раке кожи оперативного лечения и лучевой терапии, не у всех пациентов удается добиться излечения. В недавней работе [75] клинические признаки, такие как толщина опухоли более 6 мм, локализация на ухе или вблизи уха и иммуносупрессия, были связаны с повышенным риском местного рецидива и смерти. По настоящий момент удовлетворительное системное лечение распространенного плоскоклеточного рака кожи не было установлено из-за низкого терапевтического индекса цитотоксических препаратов и недостаточной информации по иммунотерапии. У пациентов с медицинскими противопоказаниями к хирургическому вмешательству или лучевой терапии раньше обычно применялись схемы терапии на основе препаратов платины, как в виде монотерапии, так и в комбинациях с другими препаратами. Однако, несмотря на высокую частоту ответа, составляющую до 80%, медиана его продолжительности составляет всего лишь от 4 до 6 месяцев. Нет никаких доказательств того, что химиотерапия оказывает влияние на ОВ при немеланомных злокачественных новообразованиях кожи, а данные проспективных рандомизированных клинических исследований по этому вопросу отсутствуют.

В связи с тем, что при плоскоклеточном раке кожи часто отмечается избыточная экспрессия EGFR, было изучено применение антител к EGFR для лечения распространенного заболевания. В ходе исследования II фазы применения цетуксимаба у 36 пациентов была достигнута частота ответа 45%, но с относительной короткой продолжительностью ответа, составившей 4 месяца [76]. В некоторых случаях цетуксимаб использовался в сочетании с лучевой терапией, как при раке головы и шеи, причем были получены некоторые подтверждения контроля над течением болезни, но влияние на ОВ установлено не было. В ходе исследования неоадъювантной терапии была отмечена активность лапатиниба (у двух из восьми пациентов был регресс заболевания), что может потребовать дальнейшей оценки применения данного препарата по этим показаниям, а также у пациентов с ослабленным иммунитетом и с более распространенным плоскоклеточным раком кожи [77].

В связи с большим количеством мутаций в большинстве плоскоклеточных раков кожи [78], а также специфической генетической УФ-сигнатурой и избыточной экспрессией PD-L1 в кератоцитах, блокада пути PD-1/PD-L1 является перспективным новым подходом к лечению. Совсем недавно появились сообщения о пользе антител к PD-1 в некоторых случаях у пациентов с распространенным или метастатическим плоскоклеточным раком кожи, причем сильно выраженные и полные ответы иногда достигались даже у пациентов, получавших интенсивное противоопухолевое лечение ранее [79-81]. В 2016 году было начато исследование II фазы нового антитела к PD-1 – REGN 2810 – у пациентов с местнораспространенным и метастатическим плоскоклеточным раком кожи, которым невозможно провести хирургическое лечение или лучевую терапию (NCT02760498).

Базальноклеточный рак

Подавляющее большинство случаев базальноклеточного рака легко поддается лечению с помощью обычного хирургического вмешательства, но нерезектабельные или, реже, метастатические заболевания лечить очень трудно. Путь передачи сигнала «sonic hedgehog» был идентифицирован как критически важный для прогрессирования базальноклеточного рака и обычно ассоциируется с мутациями в гене-супрессоре опухоли PATCHED и с опухолевым онкогеном SMOOTHENED. Конкурентные ингибиторы SMOOTHENED, а именно висмодегиб и сонидегиб, были разработаны несколько лет назад и в настоящее время зарегистрированы на основе данных по ответам при неоперабельном и/или метастатическом базальноклеточном раке.

В многоцентровое, международное нерандомизированное исследование ERIVANCE было набрано 104 пациента с местнораспространенным и метастатическим базальноклеточным раком, которые получали терапию висмодегибом в постоянной дозе 150 мг/сут. [82]. У пациентов с метастатическим базальноклеточным раком частота ответа составила 30%, в то время как у пациентов с местно-распространенным базальноклеточным раком частота ответа составила 43%, включая полный ответ, частота которого была 21%. Типичные нежелательные явления включали мышечные спазмы, алопецию, дисгевзию, снижение массы тела и усталость. На основании результатов этого исследования висмодегиб был лицензирован Администрацией по пищевым продуктам и лекарственным средствам (FDA) США и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в качестве препарата для лечения распространенного базальноклеточного рака. В последующее крупное исследование безопасности висмодегиба (STEVIE) было набрано 1227 пациентов с местнораспространенным или метастатическим базальноклеточным раком [83]. При промежуточном анализе были подтверждены ранее полученные результаты с объективным ответом, отмеченным у 302 из 453 (66,7%) пациентов с местно-распространенным заболеванием, у половины из которых были полные ответы. У 29 пациентов с метастатическим базальноклеточным раком частота ответа составила 37,9% (два полных ответа и девять частичных ответов). В этом исследовании безопасности не было отмечено нежелательных явлений, связанных исследуемой терапией, которые не были бы отмечены ранее.

Совсем недавно другой ингибитор пути hedgehog, сонидегиб, был изучен в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследовании II фазы (BOLT) [84]. В этом исследовании проводилось сравнение двух разных доз сонидегиба (200 мг или 800 мг перорально ежедневно) с применением объективного ответа в качестве первичной конечной точки. У 20 пациентов из 55 (36%), получавших сонидегиб в дозе 200 мг, и у 39 пациентов из 116 (34%), получавших сонидегиб в дозе 800 мг, был получен объективный ответ. По сравнению с дозой 800 мг переносимость дозы 200 мг была лучше, при этом исследуемую терапию в каждой из групп терапии прекратили 36% и 22% пациентов соответственно. В этом исследовании были отмечены только типичные нежелательные явления, характерные для ингибиторов пути sonic-hedgehog. Эти результаты привели к тому, что FDA и EMA лицензировали сонидегиб в дозе 200 мг в день в качестве средства для лечения пациентов с местнораспространенным и метастатическим базальноклеточным раком. С точки зрения скорости ответа и переносимости четких различий между висмодегибом и сонидегибом нет.

Хотя ингибиторы пути hedgehog приводят к ответам примерно у 60% пациентов с неоперабельным базальноклеточным раком и множественным базальноклеточным раком в рамках синдрома базальноклеточного рака, в том числе приблизительно 30% полных ответов, многие пациенты прекращают лечение, несмотря на продолжающийся ответ, из-за проявлений токсичности, в основном из-за усталости, дисгевзии и мышечных спазмов. Поскольку химиотерапия на основе препаратов платины и ингибиторов EGFR только изредка применяется для лечения базальноклеточного рака и не обеспечивает длительный эффект, сохраняется критическая потребность в разработке новых подходов терапии базальноклеточного рака.

Обоснованием для использования антител к PD-1 при базальноклеточном раке является известное высокое количество мутаций и четкая генетическая UV-сигнатура [85]. Недавно были опубликованы сообщения об успешном лечении распространенного базальноклеточного рака антителами к PD-1 [79,81]. В ходе продолжающегося исследования I фазы REGN2810 у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями (NCT02383212) была открыта расширенная группа терапии для больных базальноклеточным раком с прогрессированием или непереносимостью терапии ингибитором пути hedgehog.

Карцинома Меркеля

У пациентов с карциномой Меркеля часто выявляются местные, регионарные и удаленные метастазы. У пациентов, которые не являются хорошими кандидатами на хирургическое лечение или лучевую терапию, системная химиотерапия обычно проводится с учетом биологического сходства рака из клеток Меркеля и мелкоклеточного рака легкого в отношении агрессивности и частого (более 50% ответов), но краткосрочного (в среднем менее 6 месяцев) ответа на химиотерапию препаратами на основе платины с лучевой терапией или без таковой. Старший возраст и сопутствующие заболевания, имеющиеся у многих пациентов с распространенной карциномой Меркеля, ограничивают их способность переносить химиотерапию.

В ходе двух исследований, данные по которым были опубликованы в 2016 году, была показана эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек у пациентов с распространенной и метастатической карциномой Меркеля. Авелумаб, моноклональное антитело к PD-L1, был изучен в исследовании II фазы у больных, рефрактерных к химиотерапии. В исследовании было установлено, что частота ответа у 88 пациентов составила 31,8%, при этом у восьми пациентов были полные ответы, а у 20 пациентов – частичные. Интересно, что на момент проведения анализа ответы продолжались у 82% пациентов (медиана наблюдения составила 10,4 месяца) [86]. В ходе еще одного исследования II фазы проводилось изучение пембролизумаба (антитело к PD-1) у пациентов, не получавших ранее лечения. Ответ был отмечен у 56% пациентов из 25 пригодных для оценки и включал четыре полных ответа. При медиане наблюдения, составившей 33 недели, рецидив был отмечен только у двух пациентов с ответом из 14. Интересно, что ответы не зависели от наличия полиомавируса клеток Меркеля в опухоли [87].

Эти обнадеживающие данные привели к недавнему принятию имеющихся антител к PD-1 пембролизумаба и ниволумаба (еще не изученных при раке из клеток Меркеля) в качестве нового стандарта терапии при распространенном раке клеток Меркеля [88,89]. Весьма вероятно, что эти антитела к PD-1 (пембролизумаб) / PD-L1 (авелумаб) станут новой основой для разработки еще более мощных схем иммунотерапии, которые могут включать лучевую терапию и применяться в рамках адъювантной терапии этого агрессивного, но высокоиммуногенного рака.

ВЫВОДЫ

Биологическая и клиническая неоднородность злокачественных новообразований кожи и внекожных меланом предоставляет ряд уникальных возможностей и нерешенных проблем для доклинических и клинических исследователей. Разные ответы на разные варианты молекулярно-таргетной и иммуномодулирующей терапии дают возможность оценить биомаркеры чувствительности и механизмы первичной и вторичной устойчивости. Редкость некоторых из этих злокачественных новообразований, особенно распространенных, является проблемой, которую исследователи могут преодолеть с растущим пониманием этих заболеваний и расширяя сотрудничество друг с другом. Как описано выше, в нашем понимании биологии и лечения пациентов с распространенными внекожными меланомами и немеланомными злокачественными новообразованиями кожи достигнуты важные успехи, которые приведут к улучшению результатов лечения таких пациентов.

Узнать больше о лечении меланомы можно на
конференции RUSSCO «Меланома»

(9 февраля 2018, Согласие HALL, Москва)


Литература:

  1. Singh AD, Turell ME, Topham AK. Uveal melanoma: trends in incidence, treatment, and survival. Ophthalmology. 2011; 118: 1881-1885.
  2. Chang AE, Karnell LH, Menck HR; The American College of Surgeons Commission on Cancer and the American Cancer Society. The National Cancer Data Base report on cutaneous and noncutaneous melanoma: a summary of 84,836 cases from the past decade. Cancer. 1998; 83: 1664-1678.
  3. McLaughlin CC, Wu XC, Jemal A, et al. Incidence of noncutaneous melanomas in the U.S. Cancer. 2005; 103: 1000-1007.
  4. Kujala E, Mäkitie T, Kivelä T. Very long-term prognosis of patients with malignant uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003; 44: 4651-4659.
  5. Diener-West M, Reynolds SM, Agugliaro DJ, et al; Collaborative Ocular Melanoma Study Group. Development of metastatic disease after enrollment in the COMS trials for treatment of choroidal melanoma: Collaborative Ocular Melanoma Study Group Report No.26. Arch Ophthalmol. 2005; 123: 1639-1643.
  6. Kuk D, Shoushtari AN, Barker CA, et al. Prognosis of mucosal, uveal, acral, nonacral cutaneous, and unknown primary melanoma from the time of first metastasis. Oncologist. 2016; 21: 848-854.
  7. Lian B, Si L, Cui C, et al. Phase II randomized trial comparing high-dose IFN-α2b with temozolomide plus cisplatin as systemic adjuvant therapy for resected mucosal melanoma. Clin Cancer Res. 2013; 19: 4488-4498.
  8. Van Raamsdonk CD, Griewank KG, Crosby MB, et al. Mutations in GNA11 in uveal melanoma. N Engl J Med. 2010; 363: 2191-2199.
  9. Griewank KG, van de Nes J, Schilling B, et al. Genetic and clinicopathologic analysis of metastatic uveal melanoma. Mod Pathol. 2014; 27: 175-183.
  10. Van Raamsdonk CD, Bezrookove V, Green G, et al. Frequent somatic mutations of GNAQ in uveal melanoma and blue naevi. Nature. 2009; 457: 599-602.
  11. Piperno-Neumann S, Kapiteijn E, Larkin J, et al. Landscape of genetic alterations in patients with metastatic uveal melanoma. J Clin Oncol. 2014; 32: 5s (suppl; abstr 9043).
  12. Johansson P, Aoude LG, Wadt K, et al. Deep sequencing of uveal melanoma identifies a recurrent mutation in PLCB4. Oncotarget. 2016; 7: 4624-4631.
  13. Moore AR, Ceraudo E, Sher JJ, et al. Recurrent activating mutations of G-protein-coupled receptor CYSLTR2 in uveal melanoma. Nat Genet. 2016; 48: 675-680.
  14. Harbour JW, Onken MD, Roberson ED, et al. Frequent mutation of BAP1 in metastasizing uveal melanomas. Science. 2010; 330: 1410-1413.
  15. Harbour JW, Roberson ED, Anbunathan H, et al. Recurrent mutations at codon 625 of the splicing factor SF3B1 in uveal melanoma. Nat Genet. 2013; 45: 133-135.
  16. Martin M, Maßhöfer L, Temming P, et al. Exome sequencing identifies recurrent somatic mutations in EIF1AX and SF3B1 in uveal melanoma with disomy 3. Nat Genet. 2013; 45: 933-936.
  17. Collaborative Ocular Melanoma Study Group. The COMS randomized trial of iodine 125 brachytherapy for choroidal melanoma: V. Twelveyear mortality rates and prognostic factors: COMS report No. 28. Arch Ophthalmol. 2006; 124: 1684-1693.
  18. Walker TM, Van Ginkel PR, Gee RL, et al. Expression of angiogenic factors Cyr61 and tissue factor in uveal melanoma. Arch Ophthalmol. 2002; 120: 1719-1725.
  19. Kines RC, Cerio RJ, Roberts JN, et al. Human papillomavirus capsids preferentially bind and infect tumor cells. Int J Cancer. 2016; 138: 901-911.
  20. Bedikian AY, Papadopoulos N, Plager C, et al. Phase II evaluation of temozolomide in metastatic choroidal melanoma. Melanoma Res. 2003; 13: 303-306.
  21. Flaherty LE, Unger JM, Liu PY, et al. Metastatic melanoma from intraocular primary tumors: the Southwest Oncology Group experience in phase II advanced melanoma clinical trials. Am J Clin Oncol. 1998; 21: 568-572.
  22. Kivelä T, Suciu S, Hansson J, et al. Bleomycin, vincristine, lomustine and dacarbazine (BOLD) in combination with recombinant interferon alpha-2b for metastatic uveal melanoma. Eur J Cancer. 2003; 39: 1115-1120.
  23. Algazi AP, Tsai KK, Shoushtari AN, et al. Clinical outcomes in metastatic uveal melanoma treated with PD-1 and PD-L1 antibodies. Cancer. 2016; 122: 3344-3353.
  24. Carvajal RD, Sosman JA, Quevedo JF, et al. Effect of selumetinib vs chemotherapy on progression-free survival in uveal melanoma: a randomized clinical trial. JAMA. 2014; 311:2397-2405.
  25. Carvajal RD, Piperno-Neumann S, Kapiteijn E, et al. SUMIT: Phase III, randomized, placebo-controlled, double-blind trial of selumetnib in combination with dacarbazine in patients with metastatic uveal melanoma. Presented at: Society for Melanoma Research Congress. San Francisco, CA; November 18-21, 2015.
  26. Shoushtari AN, Kudchadkar R, Panageas KS, et al. A randomized phase 2 study of trametinib with or without GSK2141795 in patients with advanced uveal melanoma. J Clin Oncol. 2016; 34 (suppl; abstr 9511).
  27. Carvajal RD, Schwartz GK, Tezel T, et al. Metastatic disease from uveal melanoma: treatment options and future prospects. Br J Ophthalmol. 2017; 101: 38-44.
  28. Leyvraz S, Piperno-Neumann S, Suciu S, et al. Hepatic intra-arterial versus intravenous fotemustine in patients with liver metastases from uveal melanoma (EORTC 18021): a multicentric randomized trial. Ann Oncol. 2014; 25: 742-746.
  29. Valsecchi ME, Terai M, Eschelman DJ, et al. Double-blinded, randomized phase II study using embolization with or without granulocytemacrophage colony-stimulating factor in uveal melanoma with hepatic metastases. J Vasc Interv Radiol. 2015; 26: 523-532.e522.
  30. Piulats Rodriguez JM, Ochoa de Olza M, Codes M, et al. Phase II study evaluating ipilimumab as a single agent in the first-line treatment of adult patients (Pts) with metastatic uveal melanoma (MUM): The GEM-1 trial. J Clin Oncol. 2014; 32: 5s (suppl; abstr 9033).
  31. Zimmer L, Vaubel J, Mohr P, et al. Phase II DeCOG-study of ipilimumab in pretreated and treatment-naïve patients with metastatic uveal melanoma. PLoS One. 2015;10: e0118564.
  32. Joshua AM, Monzon JG, Mihalcioiu C, et al. A phase 2 study of tremelimumab in patients with advanced uveal melanoma. Melanoma Res. 2015; 25: 342-347.
  33. Karydis I, Chan PY, Wheater M, et al. Clinical activity and safety of Pembrolizumab in Ipilimumab pre-treated patients with uveal melanoma. OncoImmunology. 2016; 5: e1143997.
  34. Furney SJ, Pedersen M, Gentien D, et al. SF3B1 mutations are associated with alternative splicing in uveal melanoma. Cancer Discov. 2013; 3: 1122-1129.
  35. Royer-Bertrand B, Torsello M, Rimoldi D, et al. Comprehensive genetic landscape of uveal melanoma by whole-genome sequencing. Am J Hum Genet. 2016; 99: 1190-1198.
  36. van Dinten LC, Pul N, van Nieuwpoort AF, et al. Uveal and cutaneous melanoma: shared expression characteristics of melanoma-associated antigens. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005; 46: 24-30.
  37. Middleton MR, Steven NM, Evans TJ, et al. Safety, pharmacokinetics and efficacy of IMCgp100, a first-in-class soluble TCR-antiCD3 bispecific t cell redirector with solid tumour activity: Results from the FIH study in melanoma. J Clin Oncol. 2016; 34: 15s (suppl; abstr 3016).
  38. Shoushtari AN, Evans J, Corrie P, et al. A phase I study of IMCgp100, a soluble HLA-A2 restricted gp100-specific T cell receptor-CD3 therapeutic with solid tumor activity in patients with advanced uveal melanoma. Presented at: Late-breaking Abstract and Oral Presentation at the Society for Melanoma Research Congress. Boston, MA; November 6-9, 2016.
  39. Bol KF, Mensink HW, Aarntzen EH, et al. Long overall survival after dendritic cell vaccination in metastatic uveal melanoma patients. Am J Ophthalmol. 2014; 158: 939-947.
  40. Sisley K, Rennie IG, Parsons MA, et al. Abnormalities of chromosomes 3 and 8 in posterior uveal melanoma correlate with prognosis. Genes Chromosomes Cancer. 1997; 19: 22-28.
  41. Matatall KA, Agapova OA, Onken MD, et al. BAP1 deficiency causes loss of melanocytic cell identity in uveal melanoma. BMC Cancer. 2013; 13: 371.
  42. Landreville S, Agapova OA, Matatall KA, et al. Histone deacetylase inhibitors induce growth arrest and differentiation in uveal melanoma. Clin Cancer Res. 2012; 18: 408-416.
  43. Fu LL, Tian M, Li X, et al. Inhibition of BET bromodomains as a therapeutic strategy for cancer drug discovery. Oncotarget. 2015; 6: 5501-5516.
  44. Filippakopoulos P, Qi J, Picaud S, et al. Selective inhibition of BET bromodomains. Nature. 2010; 468: 1067-1073.
  45. Delmore JE, Issa GC, Lemieux ME, et al. BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc. Cell. 2011; 146: 904-917.
  46. Dawson MA, Prinjha RK, Dittmann A, et al. Inhibition of BET recruitment to chromatin as an effective treatment for MLL-fusion leukaemia. Nature. 2011; 478: 529-533.
  47. Lenhart R, Kirov S, Desilva H, et al. Sensitivity of small cell lung cancer to BET inhibition is mediated by regulation of ASCL1 gene expression. Mol Cancer Ther. 2015; 14: 2167-2174.
  48. Shimamura T, Chen Z, Soucheray M, et al. Efficacy of BET bromodomain inhibition in Kras-mutant non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2013; 19: 6183-6192.
  49. Henssen A, Althoff K, Odersky A, et al. Targeting MYCN-driven transcription by BET-bromodomain inhibition. Clin Cancer Res. 2016; 22: 2470-2481.
  50. Asangani IA, Dommeti VL, Wang X, et al. Therapeutic targeting of BET bromodomain proteins in castration-resistant prostate cancer. Nature. 2014; 510: 278-282.
  51. Parrella P, Caballero OL, Sidransky D, et al. Detection of c-myc amplification in uveal melanoma by fluorescent in situ hybridization. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001; 42: 1679-1684.
  52. Ambrosini G, Sawle AD, Musi E, et al. BRD4-targeted therapy induces Myc-independent cytotoxicity in Gnaq/11-mutatant uveal melanoma cells. Oncotarget. 2015; 6: 33397-33409.
  53. Furney SJ, Turajlic S, Stamp G, et al. Genome sequencing of mucosal melanomas reveals that they are driven by distinct mechanisms from cutaneous melanoma. J Pathol. 2013; 230: 261-269.
  54. Schoenewolf NL, Bull C, Belloni B, et al. Sinonasal, genital and acrolentiginous melanomas show distinct characteristics of KIT expression and mutations. Eur J Cancer. 2012; 48: 1842-1852.
  55. Yang HM, Hsiao SJ, Schaeffer DF, et al. Identification of recurrent mutational events in anorectal melanoma. Mod Pathol. 2017; 30: 286-296.
  56. Pappa KI, Vlachos GD, Roubelakis M, et al. Low mutational burden of eight genes involved in the MAPK/ERK, PI3K/AKT, and GNAQ/11 pathways in female genital tract primary melanomas. Biomed Res Int. 2015; 2015: 303791.
  57. van Engen-van Grunsven AC, Küsters-Vandevelde HV, De Hullu J, et al. NRAS mutations are more prevalent than KIT mutations in melanoma of the female urogenital tract – a study of 24 cases from the Netherlands. Gynecol Oncol. 2014; 134: 10-14.
  58. Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, et al. KIT as a therapeutic target in metastatic melanoma. JAMA. 2011; 305: 2327-2334.
  59. Guo J, Si L, Kong Y, et al. Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or amplification. J Clin Oncol. 2011; 29: 2904-2909.
  60. Hodi FS, Corless CL, Giobbie-Hurder A, et al. Imatinib for melanomas harboring mutationally activated or amplified KIT arising on mucosal, acral, and chronically sun-damaged skin. J Clin Oncol. 2013; 31: 3182-3190.
  61. Woodman SE, Trent JC, Stemke-Hale K, et al. Activity of dasatinib against L576P KIT mutant melanoma: molecular, cellular, and clinical correlates. Mol Cancer Ther. 2009; 8: 2079-2085.
  62. Kalinsky K, Lee SJ, Rubin KM, et al. A phase II trial of dasatinib in patients with unresectable locally advanced or stage IV mucosal, acral, and vulvovaginal melanomas: A trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E2607). J Clin Oncol. 2016; 34 (suppl; abstr 9501).
  63. Carvajal RD, Lawrence DP, Weber JS, et al. Phase II study of nilotinib in melanoma harboring KIT alterations following progression to prior KIT inhibition. Clin Cancer Res. 2015; 21: 2289-2296.
  64. Carlino MS, Todd JR, Rizos H. Resistance to c-Kit inhibitors in melanoma: insights for future therapies. Oncoscience. 2014; 1: 423-426.
  65. Zimmer L, Eigentler TK, Kiecker F, et al. Open-label, multicenter, single-arm phase II DeCOG-study of ipilimumab in pretreated patients with different subtypes of metastatic melanoma. J Transl Med. 2015; 13: 351.
  66. Postow MA, Luke JJ, Bluth MJ, et al. Ipilimumab for patients with advanced mucosal melanoma. Oncologist. 2013; 18: 726-732.
  67. Del Vecchio M, Di Guardo L, Ascierto PA, et al. Efficacy and safety of ipilimumab 3mg/kg in patients with pretreated, metastatic, mucosal melanoma. Eur J Cancer. 2014; 50: 121-127.
  68. Schiavone MB, Broach V, Shoushtari AN, et al. Combined immunotherapy and radiation for treatment of mucosal melanomas of the lower genital tract. Gynecol Oncol Rep. 2016; 16: 42-46.
  69. Shoushtari AN, Munhoz RR, Kuk D, et al. The efficacy of anti-PD-1 agents in acral and mucosal melanoma. Cancer. 2016; 122: 3354-3362.
  70. Butler M, Hamid O, Ribas A, et al. Efficacy of pembrolizumab in patients with advanced mucosal melanoma enrolled in the KEYNOTE-001, 002, and 006 studies. Presented at: European Cancer Congress; Amsterdam, the Netherlands. January 27-30, 2017.
  71. D’Angelo SP, Larkin J, Sosman JA, et al. Efficacy and safety of nivolumab alone or in combination with ipilimumab in patients with mucosal melanoma: a pooled analysis. J Clin Oncol. 2017; 35: 226-235.
  72. Porceddu SV, Veness MJ, Guminski A. Nonmelanoma cutaneous head and neck cancer and Merkel cell carcinoma: current concepts, advances, and controversies. J Clin Oncol. 2015; 33: 3338-3345.
  73. Burton KA, Ashack KA, Khachemoune A. Cutaneous squamous cell carcinoma: a review of high-risk and metastatic disease. Am J Clin Dermatol. 2016; 17: 491-508.
  74. Traywick C, O’Reilly FM. Management of skin cancer in solid organ transplant recipients. Dermatol Ther (Heidelb). 2005; 18: 12-18.
  75. Brantsch KD, Meisner C, Schönfisch B, et al. Analysis of risk factors determining prognosis of cutaneous squamous-cell carcinoma: a prospective study. Lancet Oncol. 2008; 9: 713-720.
  76. Maubec E, Petrow P, Scheer-Senyarich I, et al. Phase II study of cetuximab as first-line single-drug therapy in patients with unresectable squamous cell carcinoma of the skin. J Clin Oncol. 2011; 29: 3419-3426.
  77. Jenni D, Karpova MB, Mühleisen B, et al. A prospective clinical trial to assess lapatinib effects on cutaneous squamous cell carcinoma and actinic keratosis. ESMO Open. 2016; 1: e000003.
  78. Pickering CR, Zhou JH, Lee JJ, et al. Mutational landscape of aggressive cutaneous squamous cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2014; 20: 6582-6592.
  79. Falchook GS, Leidner R, Stankevich E, et al. Responses of metastatic basal cell and cutaneous squamous cell carcinomas to anti-PD1 monoclonal antibody REGN2810. J Immunother Cancer. 2016; 4: 70.
  80. Chang AL, Kim J, Luciano R, et al. A case report of unresectable cutaneous squamous cell carcinoma responsive to pembrolizumab, a programmed cell death protein 1 inhibitor. JAMA Dermatol. 2016; 152: 106-108.
  81. Borradori L, Sutton B, Shayesteh P, et al. Rescue therapy with antiprogrammed cell death protein 1 inhibitors of advanced cutaneous squamous cell carcinoma and basosquamous carcinoma: preliminary experience in five cases. Br J Dermatol. 2016; 175: 1382-1386.
  82. Sekulic A, Migden MR, Oro AE, et al. Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2012; 366: 2171-2179.
  83. Basset-Seguin N, Hauschild A, Grob JJ, et al. Vismodegib in patients with advanced basal cell carcinoma (STEVIE): a pre-planned interim analysis of an international, open-label trial. Lancet Oncol. 2015; 16: 729-736.
  84. Migden MR, Guminski A, Gutzmer R, et al. Treatment with two different doses of sonidegib in patients with locally advanced or metastatic basal cell carcinoma (BOLT): a multicentre, randomised, double-blind phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015; 16: 716-728.
  85. Jayaraman SS, Rayhan DJ, Hazany S, et al. Mutational landscape of basal cell carcinomas by whole-exome sequencing. J Invest Dermatol. 2014; 134: 213-220.
  86. Kaufman HL, Russell J, Hamid O, et al. Avelumab in patients with chemotherapy-refractory metastatic Merkel cell carcinoma: a multicentre, single-group, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016; 17: 1374-1385.
  87. Nghiem PT, Bhatia S, Lipson EJ, et al. PD-1 blockade with pembrolizumab in advanced Merkel-cell carcinoma. N Engl J Med. 2016; 374: 2542-2552.
  88. Killock D. Immunotherapy: overcoming checkpoints in Merkel-cell carcinoma. Nat Rev Clin Oncol. 2016; 13: 328-329.
  89. Hauschild A, Schadendorf D. Checkpoint inhibitors: a new standard of care for advanced Merkel cell carcinoma? Lancet Oncol. 2016; 17: 1337-1339.

RosOncoWeb


Опубликовано 02 Февраля 2018, 12:45:120 Комментариев · 4229 Прочтений - Для печати
Комментарии
Нет комментариев.
Добавить комментарий
Пожалуйста авторизируйтесь для добавления комментария.
Рейтинги
Рейтинг доступен только для пользователей.

Пожалуйста, залогиньтесь или зарегистрируйтесь для голосования.

Нет данных для оценки.
Пользователю
Логин

Пароль




Ещё не зарегистрированы?

->РЕГИСТРАЦИЯ<-

Забыли пароль?
Запросите новый.
Им необходима помощь

Неходжкинская лимфома

 

Звертаюсь до Вас - з проханням, надати будь-яку допомогу в лікуванні моєї доньки, багатодітної матері 4-х неповнолітніх дітей...


Рак молочной железы

 

Обращаюсь за помощью так как нет больше средств продолжать лечение, химиотерапию на которой у меня стоит знак бесконечности...


Карцинома молочной железы

 

Меня зовут Зеленова Юлия, мне 38, я из Луганска и у меня рак груди 4-й ст. Я не запустила болезнь, просто в моем случае это самая агрессивная форма рака...


Т-клеточная лимфома кожи, синдром Сезари

 

Стыдно просить взрослому дядьке помощь, когда в стране так много горестных судеб и несчастных людей. Страшно, когда онкозаболеваниями болеют...


Лимфома Ходжкина

 

Обращаюсь к Вам за помощью! У меня после 9-и лет ремиссии случился рецидив, снова рак. Сейчас жду начала лечения, но врачи сказали...


Анапластическая астрацитома

 

Андрей – очень хороший и отзывчивый человек, который многократно помогал друзьям и знакомым находить выход из сложных ситуаций, но...


 

Календарь событий
Пн.Вт.Ср.Чт.Пт.Сб.Вс
1
2 3 4 5 6 7 8
9 10 11 12 13 14 15
16 17 18 19 20 21 22
23 24 25 26 27 28 29
30
Новое видео
Мастер класс МНИЦ онкологии
видео Мастер класс МНИЦ онкологии : Лапароскопическая правосторонняя гемиколэктомия с D3 лимфодиссекцией с введением индоцианинового зеленого и интраоперационной инфракрасной визуализацией лимфоузлов. 

Lap right D3 colon resection with ICG infrared visualization. 
Рак толстой кишки. Colon cancer.

Лапароскопическая резекция
видео Лапароскопическая резекция : Мастер-класс в НМИЦ онкологии НН Блохина 30.11.2017

Лапароскопическая резекция прямой кишки с флюоресцентной ICG визуализацией перфузии тканей и формированием интракорпорального анастомоза

Клиника Спиженко
видео Клиника Спиженко : Современный Центр Хирургии Клиники Спиженко - все виды хирургических вмешательств при онкологии: органосохраняющий подход, щадящая малоинвазивная хирургия - лапароскопия, эндоскопия позволяют добиться высоких результатов лечения, обеспечивая быстрый послеоперационный период восстановления.

Осуществление операций на органах брюшной полости с учетом современных онкологических требований, преимущественно лапароскопическим путем, хирургия злокачественных и доброкачественных новообразований молочных желез с учетом современных требований к эстетике и возможностей реконструкции, весь спектр операций в проктологии, ургентная и плановая абдоминальная хирургия, лечение послеоперационных осложнений и другие виды хирургических вмешательств.

Детская онкология
видео Детская онкология : Что нужно знать о детском раке? 
Основные его причины и виды, вопросы финансирования лечения и благотворительности, лечение за рубежом...

Ведущие: Екатерина Крюкова, Дарья Волянская
        
В гостях: Игорь Долгополов, Доктор медицинских наук, заведующий отделением трансплантации костного мозга НИИ Детской онкологии и гематологии ФГБУ Российского онкологического научного центра (РОНЦ) им. Н.Н. Блохина РАМН, член Общества французских детских онкологов.

Лимфома Ходжкина
видео Лимфома Ходжкина : Диагностика лимфомы Ходжкина. 
Возможности современной патоморфологии, лечение, линии терапии, причины возврата болезни, результаты лечения, частота рецидивов.
Перспективы излечения пациентов, качество жизни и планирование семьи.

Ведущий: Илья Романов
В гостях: Первин Зейналова, Заведующий отделом гематологии и трансплантации костного мозга РОНЦ им. Н.Н. Блохина, доктор медицинских наук.

Онкология с профессором Махсоном
видео Онкология с профессором Махсоном : Химиотерапия, иммунотерапия, таргетная терапия в лечении онкологических заболеваний.

Ведущие: Екатерина Крюкова, Анатолий Махсон
        
В гостях: Даниил Строяковский, Заведующий отделением химиотерапии московской городской онкологической больницы №62, к.м.н., врач-онколог, врач высшей квалификационной категории.

Симптомы которые игнорируют
видео Симптомы которые игнорируют : Симптомы рака, которые часто игнорируют

Злокачественные опухоли развиваются во всех органах и тканях, а значит, и симптомы рака могут быть самыми разными. Однако, при лечении раковых заболеваний не последнюю роль играет скорость постановки верного диагноза, иначе время может быть навсегда упущено. Какие же бывают признаки онкологических заболеваний? Ответим на этот вопрос в данной передаче.

Рак матки первые симптомы
видео Рак матки первые симптомы : Первым симптомом рака матки может стать кровотечение из половых органов. Надо отметить, что речь идёт далеко не о полагаемой менструации, а о внезапных выделениях. В процессе развития рака, на стенках матки образуются язвенные сетки, которые имеют свойство иногда кровоточить...

Первые симптомы рака
видео Первые симптомы рака : Первые симтомы онкологического заболевания

Лучевая и химиотерапия
видео Лучевая и химиотерапия : Главный врач клиники Спиженко нейрохирург Антон Шкиряк рассказывает об особенностях лечения онкологии лучевой терапией и химиотерапией.
Какая разница между лучевой терапией и химиотерапией?
Есть ли в Украине возможность получить лучевую и химиотерапию зарубежного образца?
Как победить онкологию с наименьшим риском для здоровья?
"Утро надежды" дает ответы на эти вопросы.

Темы форума
Новые темы
рак почки, метаста...
Медреформа: как хо...
Целители
Как оказалось, мож...
Продам упаковку кс...
Бесплатное лечение...
Ищу врача по палли...
Продам Велкейд 3 мг
Рак поджелудочной ...
Продам Темодал
Обсуждаемые темы
Кселода, у кого... [151]
Лечение после о... [117]
Карцинома МЖ, с... [103]
Очень нужна кос... [83]
вторичные метос... [81]
ЛГМ [72]
Метостазы в кос... [71]
помогите консул... [71]
Малигнизированн... [65]
рак толстой кишки [63]
Наши друзья




Сейчас в Киеве
39768572 уникальных посетителей

Copyright © medicalline.info 2008 Сергей Троицкий

При использовании материалов портала, гиперссылка в виде "Онкологический портал Украины" обязательна!