Онкологический Портал Украины

Навигация
Главная
Новости
Статьи
Материалы для врачей
Библиотека
Справочная информация
Ресурсы по онкологии
Форум
События
Видео
Доска объявлений
Глоссарий
Наши баннеры
Хочу стать Донором

Просьбы о помощи:
Адресная помощь
Обратиться за помощью
Архив
Помним

Консультации:
Врачей
Психолога
Юриста
Волонтёра
О донорстве

Базы данных:
Вся база данных
Клиники
Детские клиники
Лаборатории
Гос органы

Сервис:
Контакты
Поиск

RSS Подписки
Новости
Статьи - Материалы
Темы форума
Поддержать проект


Онкологический портал Украины - социальный ресурс ориентированный на всестороннюю помощь людям, тем или иным образом столкнувшимися с онкозаболеваниями.

 

Для полноценной работы портала необходима ваша поддержка.


Библиотека
Новые файлы
пособие по детском...
Classification of ...
Эриведж
Кселода
Зелбораф
Тарцева
Пациентам
Влияние полиморфиз...
Принципы комплексн...
Рекомендации для м...

Популярные файлы
Germ Cell Tumors [8300]
Testicular Cancer [6901]
Oral Cancer Me... [5888]
Практические р... [5332]
Methotrexate [3345]
Аутоиммунная т... [2796]
Гемофилия - пр... [2526]
Нефробластома ... [1928]
Хронический ми... [1824]
Нейробластомы ... [1381]
База данных
Новые поступления:
 Клиника Спиженко - О...
 Онко Консалтинг Центр
 Ивано-Франковский Об...
 Запопрожский областн...
 Закарпатский областн...
 Житомирский областно...
 Центр лимфохирургии ...
 Донецкий областной п...
 детский онкогематоло...
 городской онкологиче...

Популярное в базе:
 ОХМАТДЕТ, онкогемато...
 Научный центр радиац...
 Киевский Областной О...
 Одесская областная б...
 Донецкий областной п...
 Житомирский областно...
 Киевская городская о...
 Закарпатский областн...
 Ивано-Франковский Об...
 Запопрожский областн...

Нет того что Вам нужно?
Воспользуйтесь поиском!
Информативно

Все що необхідно знати про діагноз рак - книга для пацієнтів. Діагноз “рак” завжди був жахливим вироком, який не залишав надії. Протягом десятиріч у свідомості людей формувалось вкрай деформоване від

Неожиданные и сенсационные выводы относительно скандала вокруг запрета в ЕС гадолиний содержащих контрастных средств, используемых для МРТ-диагностики, в том числе и

Врачебная ошибка или профессиональное невежество? Мифы, иллюзии, реальность. Термин «врачебная ошибка», обычно, употребляют...

Медицинская мафия Израиля. В мае 2015 года моя сестра Оксана заболела редким типом рака. В Украине не могли поставить правильный диагноз, только разводили руками...

В интернете миллионы страниц с информацией о раковых заболеваниях. К сожалению, значительная часть публикаций представляет собой рекламные материалы «чудодейственных» средств

Способ наживы профессора и доктора Василия Новицкого, который зарабатывает на лечении онкологии!

Лекарства против рака. Ни у меня, ни у кого бы то ни было в мире не существует лекарства, которое бы помогало от рака вообще...

Украин - Лекарство от рака? Панацея? Или очередное промывание мозгов и кошельков? В средствах массовой информации прошла информация...

Врач и пациент - здоровые взаимоотношения. Все пациенты имеют следующие права при оказании медицинской помощи:

ДСТ-терапия - очередная панацея от рака и снова обман! "Больным раком дадут шанс - тестируют новое лекарство."

Когда ставится страшный диагноз - онкология, о лечении за рубежом не мечтает разве что ленивый или совсем “глупый” человек, который ничего не понимает в этой жизни...

Скидка 10% на все виды предоставляемых услуг, при обращении в клинику Спиженко посредством Онкологического Портала Украины.

Взгляд на рак из разных стран. Онкология — самая неизученная область медицины, вопросов в которой гораздо больше, чем ответов

Как победить рак и радоваться жизни. Слушая рассказ Елены Нижник, пережившей рак яичников, невольно вспоминаешь фильм «Невезучие»

Ранняя диагностика — главное оружие в борьбе с онкологическими заболеваниями. Если обнаружить рак на ранней стадии, в некоторых случаях можно

Сейчас на сайте
Гостей: 7
На сайте нет зарегистрированных пользователей

Зарегистрировано: 5,138
Последние посетители
doctorsta... 01:14:10
Vital4ik 13:50:47
Yuri_G 15:38:48
lrdn 19:37:23
Sergey 19:54:39
Vladimir ... 21:55:40
Amann 1 день
seagull 1 день
serrgei 2 дней
lyolka-81 2 дней

Пользователи
Ukraine 4014
Russia 319
United States 36
Cyprus 30
Israel 23

География посетителей
Текущая нагрузка: 0%, Средняя (LA): 0,26
Текущая нагрузка: 0%

Лечение нежелательных явлений, обусловленных терапией ингибиторами BRAF и MEK...
  Лечение нежелательных явлений, обусловленных терапией ингибиторами BRAF и MEK, у больных метастатической меланомой

Меланома является одним из самых агрессивных злокачественных заболеваний кожи, характеризующихся высокими показателями смертности. До недавнего времени самым эффективным методом терапии локализованной формы данной патологии оставалось хирургическое вмешательство, тогда как успехи в лечении больных, имеющих распространенное заболевание, оставались более чем скромными. Значительный прогресс в лечении метастатической формы меланомы связан с пониманием ее молекулярных механизмов, знание которых позволило коренным образом изменить подход к терапии больных. Сведения о нарушении регуляции MAP-киназного сигнального пути у больных меланомой, так же как выявление мутации в структуре гена BRAF V600 (у 50% пациентов) стали большим успехом в лечении больных распространенными стадиями этого заболевания [Chapman et al, 2011]. Появление информации о том, что опухоли больных с мутацией BRAF V600 зависят от RAF/MEK/ERK сигнального пути, способствовало дальнейшему изучению меланомы. [Ribas and Flaherty, 2011]. На основании положительных результатов международных мультицентровых рандомизированных клинических исследований 3 фазы два ингибитора BRAF (вемурафениб и дабрафениб) и один ингибитор MEK (траметиниб) были одобрены в терапии больных метастатической меланомой с наличием мутации BRAF.

Как бы то ни было, применение данных препаратов сопровождается развитием спектра нежелательных явлений (НЯ), которые будут представлены ниже. В связи с тем, что в ряде случаев данных о купировании тех или иных НЯ было недостаточно, некоторые из рекомендаций будут опираться на опыт авторов и результаты клинических исследований.

Наиболее часто встречающиеся НЯ,
индуцированные терапией ингибиторами BRAF и MEK

Вемурафениб (Зелбораф, Roche), зарегистрированный в США в августе 2011 г. и в Европе в марте 2012 г., является наиболее изученным препаратом среди всех ингибиторов BRAF. Стандартная доза вемурафениба составляет 960 мг × 2 р/д; препарат назначается на длительное время. В регистрационном исследовании BRIM-3, сравнивающем вемурафениб с дакарбазином, среди НЯ ≥2 степени, ассоциированных с терапией вемурафенибом, чаще всего встречались кожная токсичность (включая сыпь, кератоакантому, плоскоклеточный рак кожи и лекарственную фоточувствительность), артралгия, диарея и утомляемость [Chapman et al, 2011]. В этом исследовании у 38% больных, находившихся на терапии вемурафенибом, была выполнена редукция дозы препарата или сделан перерыв в лечении в связи с развитием тех или иных НЯ (табл. 1), по сравнению с 16% пациентов, получавших дакарбазин. Летальных исходов, связанных с терапией вемурафенибом, не было. У 19% больных, получавших вемурафениб, развился плоскоклеточный рак кожи. Появление последнего стало предметом оживленных дискуссий и явилось причиной инициации международного исследования, в котором приняли участие 3226 больных метастатической меланомой, получавших вемурафениб [Larkin et al, 2014]. Несмотря на то, что частота встречаемости отдельных НЯ была ниже, в целом результаты данного исследования подтвердили то, что было ранее известно об ассоциированной с терапией вемурафенибом токсичности. Среди НЯ чаще всего встречались кожная сыпь (49%), артралгия (39%), утомляемость (34%), фоточувствительность (31%), алопеция (26%) и тошнота (19%). Из НЯ 3 или 4 степени, которые развились у 46% больных, чаще всего наблюдались плоскоклеточный рак кожи (12%), сыпь (5%), нарушение функции печени (5%), артралгия (3%) и утомляемость (3%). Время возникновения НЯ, связанных с терапией вемурафенибом, так же как и их продолжительность, хорошо изучено. Фоточувствительность и кожная сыпь обычно развиваются в течение первых дней от начала терапии, тогда как на развитие артралгии, диареи, утомляемости, алопеции обычно требуются недели и месяцы. В то время как фоточувствительность сохраняется в течение всего периода лечения, другие НЯ становятся менее выраженными спустя первые несколько месяцев терапии.

Таблица 1. Сравнение токсичности между вемурафенибом, дабрафенибом и траметинибом,
представленной на основании результатов рандомизированных исследований.

НЯ Вемурафениб*$, % Дабрафениб, % Траметиниб§, % Дабрафениб + траметиниб¶#, %
Сыпь41 (9)30 (0)57 (8)27 (0)
Плоскоклеточный рак кожи19 (19)10 (4)07 (5)
Диарея25 (<1)Нет данных43 (0)36 (2)
ЛихорадкаНет данных16 (3)Нет данных51 (6)
Артралгия56 (6)19 (<1)Нет данных24 (0)
Утомляемость46 (3)18 (1)26 (4)53 (4)
КардиотоксичностьНет данныхНет данных7 (1)9 (0)
Интерстициальный отек легких/пневмонияНет данныхНет данных2 (2)1
Офтальмологическая токсичностьНет данныхНет данных9 (<1)2 (2)
Артериальная гипертензияНет данных4 (0)15 (12)9 (2)
ГипергликемияНет данных49 (2)#Нет данных58 (5)
Нарушение функции печени36 (11)26 (2)#24 (2)60 (2)
ЩФ↑ 11 (0)#39 (3)42 (4)
АЛТ↑ 0 (0)#Нет данных15 (0)
Билирубин↑ 60 (2)#60 (2)60 (5)

Данные о выраженности тех или иных НЯ, независимо от степени тяжести, представлены без скобок. В скобках содержится информация о нежелательных явлениях 3-4 степени.

Представленные данные основаны на результатах следующих рандомизированных исследований:

* Chapman et al. [2011]
$ Larkin et al. [2014]
Hauschild et al. [2012, 2013]
§ Flaherty et al. [2012b]
Flaherty et al. [2012a]
Long et al. [2014]
# В связи с недостатком данных в исследованиях 3 фазы информация представлена на основании результатов исследований 1-2 и 3 фаз.

Второй ингибитор BRAF – дабрафениб (Тафинлар), препарат компании ГлаксоСмитКляйн. Стандартная доза дабрафениба составляет 150 мг × 2 р/д. В регистрационном исследовании BREAK-3, сравнивающем дабрафениб с дакарбазином, у 53% больных, получавших дабрафениб, развились НЯ ≥2 степени (табл. 1), в отличие от 44% пациентов, получавших дакарбазин [Hauschild et al, 2012, 2013]. Среди НЯ, обусловленных терапией дабрафенибом, чаще всего встречались гиперкератоз (39%), головная боль (35%), артралгия (35%) и лихорадка (32%). Среди других проявлений кожной токсичности были выявлены кератоакантома и плоскоклеточный рак кожи (10%). В отличие от вемурафениба, реакции фоточувствительности наблюдались крайне редко. Нежелательные явления 3-5 степени были нехарактерны для больных, находившихся на терапии дабрафенибом. Несмотря на это, в отличие от вемурафениба, одним из серьезных НЯ (СНЯ), составивших угрозу для жизни 5% больных, получавших дабрафениб, была лихорадка. Редукция дозы дабрафениба в связи с токсичностью была выполнена у 28% больных, но лишь у 3% лечение препаратом было полностью прекращено.

Таким образом, несмотря на то, что ряд таких НЯ, как кожная токсичность, артралгия и лихорадка, являются характерными для терапии как вемурафенибом, так и дабрафенибом, выраженность их может быть разной, что в конечном счете определяет выбор того или иного препарата. Например, реакции фоточувствительности характерны для терапии вемурафенибом и реже встречаются после лечения дабрафенибом, тогда как лихорадка и озноб чаще возникают после дабрафениба, чем при приеме вемурафениба.

Несмотря на явный прорыв в лечении меланомы, связанный с появлением ингибиторов BRAF, у большинства больных с течением времени развивается резистентность к ним, что связано с реактивацией сигнального пути MAPK посредством MEK [Sosman et al, 2012]. Появление препаратов, избирательно блокирующих активность белка MEK, является одним из возможных вариантов преодоления развития приобретенной резистентности. В исследовании METRIC [Flaherty et al, 2012 b] терапия ингибитором MEK-1 и MEK-2 траметинибом (Мекинист, ГлаксоСмитКляйн, рекомендуемая доза 2 мг × 1 р/д) оказалась более эффективной, чем терапия дакарбазином. Тем не менее, при проведении непрямого сравнительного анализа оказалось, что частота объективного ответа (ЧОО) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) у больных, получающих траметиниб, была ниже, чем у пациентов, находящихся на терапии ингибиторами BRAF. Спектр НЯ, обусловленных приемом траметиниба, отличается от ингибиторов BRAF (табл. 1). Среди них чаще всего встречаются сыпь, диарея, утомляемость, периферические отеки и акнеформные дерматозы. У 7%, 9% и 2% больных, принявших участие в исследовании METRIC, были зарегистрированы кардиотоксичность (снижение фракции выброса или дисфункция желудочков сердца), офтальмологическая токсичность и интерстициальный отек легких/пневмония соответственно. Перечисленные НЯ нехарактерны для терапии ингибиторами BRAF. Напротив, вторичные злокачественные новообразования нетипичны для терапии ингибиторами MEK.

Эффективность комбинации дабрафениба с траметинибом по сравнению с монотерапией дабрафенибом была впервые показана в исследовании 1-2 фазы [Flaherty et al, 2012 a]. Примечательно то, что при комбинации двух препаратов и проведении лечения ими в полных дозах проявления кожной токсичности встречались реже, чем на монотерапии ингибиторами BRAF. Промежуточные результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 3 фазы COMBI-d, сравнивающего дабрафениб+траметиниб с монотерапией дабрафенибом, подтвердили эффективность комбинации ингибиторов BRAF и MEK [Long et al, 2014]. Проявления кожной токсичности также реже встречались у больных, получавших оба препарата (2% и 9% соответственно). Новых НЯ, связанных с проводимым лечением, зарегистрировано не было (табл. 1). Из НЯ, чаще всего встречавшихся в группе пациентов, получивших комбинацию ингибиторов BRAF и MEK, наблюдались лихорадка (51%), озноб (30%), утомляемость (35%), диарея (24%), артериальная гипертензия (22%) и рвота (20%). Алопеция наблюдалась реже в группе больных, находившейся на терапии двумя препаратами. Интересно, что в исследовании 1-2 фазы из НЯ 3-4 степени была зарегистрирована нейтропения (11%). Из СНЯ, выявленных у пациентов в исследовании COMBI-d, наблюдались лихорадка (31%), озноб (8%) и снижение фракции выброса левого желудочка (5%).

Феномен развития менее выраженной кожной токсичности на терапии двумя препаратами имеет свое объяснение. Высокая частота возникновения вторичных злокачественных новообразований кожи на монотерапии ингибиторами BRAF обусловлена тем, что данные препараты способствуют пролиферации клеток, несущих в себе вторичные мутации [Su et al, 2012]. Таким образом, ингибиторы BRAF не инициируют канцерогенез, но индуцируют рост и развитие предопухолевых очагов, связанных с сигнальным путем MAPK. Последний, в свою очередь, подавляется при комбинации ингибитора BRAF с ингибитором MEK. Известно, что у больных метастатической меланомой, получающих только ингибиторы BRAF, может развиться колоректальный рак с мутацией в гене K-Ras [Andrews et al, 2013]. Возникновение последнего связывают с теми же самыми механизмами реактивации MAPK сигнального пути.

Многие из НЯ, возникающих у пациентов на терапии ингибиторами BRAF или MEK, являются относительно новыми по сравнению со спектром НЯ, развивающихся у больных метастатической меланомой при проведении стандартной цитотоксической терапии. По сравнению с последней токсичность, обусловленная приемом таргетных препаратов, редко представляет угрозу для жизни больных. Тем не менее, с целью оптимального использования этих средств необходим тщательный контроль за состоянием больных с возможным своевременным прекращением лечения или редукцией дозы препарата, если это того потребуется. Алгоритмы по купированию кожной токсичности были опубликованы недавно [Sinha et al, 2012]. Данные рекомендации, созданные на основе результатов клинических исследований и практического опыта, содержат информацию о том, как справиться с теми или иными СНЯ, обусловленными терапией ингибиторами BRAF и MEK.

Купирование НЯ, возникающих при проведении терапии ингибиторами BRAF и MEK

Основные принципы

Нежелательные явления, связанные с терапией ингибиторами BRAF и MEK и представляющие угрозу для жизни пациентов, возникают крайне редко. По времени возникновения их можно разделить на две большие группы: острые реакции – возникшие в первые несколько дней от начала терапии, и хронические – для развития которых требуются месяцы приема препаратов. В связи с быстрым развитием острых НЯ до начала терапии ингибиторами BRAF и MEK, так же как в первые дни терапии ими, необходимо информировать пациентов об их возникновении. Как правило, при появлении НЯ легкой степени тяжести терапию таргетными препаратами продолжают, сопровождая ее проведением симптоматического лечения. При развитии НЯ средней или тяжелой степени терапию прекращают и могут возобновить ее только после их купирования. Рекомендуемая схема редукции доз препаратов представлена в таблице 2. В ряде клинических наблюдений описывались казуистические случаи, когда временный перерыв в терапии ингибиторами BRAF или MEK не способствовал прогрессированию заболевания, но возобновление их вызывало бурный рост опухоли [Koop et al, 2014; Seghers et al, 2012]. Напротив, в другом клиническом исследовании, проведенном на мышах, перерывы в терапии вемурафенибом способствовали увеличению общей выживаемости (ОВ) животных [Das Thakur et al, 2013]. Вполне возможно, что в недалеком будущем прерывистая терапия данными препаратами позволит не только максимально снизить токсичность, но и увеличить показатель ОВ больных.

Таблица 2. Схема редукции доз ингибиторов BRAF и MEK.

Препарат Редукция дозы при возникновении НЯ в первый раз Редукция дозы при возникновении НЯ во второй раз Редукция дозы при возникновении НЯ в третий раз
Вемурафениб
(960 мг × 2 р/д)
Снижение дозы
до 720 мг × 2 р/д
Снижение дозы
до 480 мг × 2 р/д
Терапия препаратом в дозе
<480 мг × 2 р/д неэффективна.
Необходимо перейти на терапию дабрафенибом или дробное введение вемурафениба
Дабрафениб
(150 мг × 2 р/д)
Снижение дозы
до 100 мг × 2 р/д
Снижение дозы
до 75 мг × 2 р/д
Снижение дозы
до 50 мг × 2 р/д
Траметиниб
(2 мг × 1 р/д)
Снижение дозы
до 1,5 мг × 1 р/д
Снижение дозы
до 1 мг × 1 р/д
Прекращение терапии траметинибом

Следует отметить, что такие НЯ, возникающие на терапии ингибиторами BRAF и MEK, как утомляемость, сыпь, диарея, нарушение функции печени, пневмония, часто наблюдаются при применении ингибиторов иммунных контрольных точек (анти-CTLA-4 и анти-PD-1/PD-L1 препараты). В настоящее время использование последних двух классов препаратов происходит последовательно, но даже при этом при переходе от одного препарата к другому необходимо учитывать весь спектр НЯ, которые имеются у пациента.

Кожная токсичность

Кожная токсичность является самым распространенным вариантом НЯ, возникающим при применении ингибиторов BRAF (табл. 1). Такие проявления кожной токсичности, как сыпь, фоточувствительность, кожный зуд, сухость кожных покровов, алопеция, кератоакантома, являются прямым следствием предшествующей терапии ингибиторами BRAF с преимущественным развитием фоточувствительности на вемурафенибе. Важный практический совет по диагностике, профилактике и лечению основных проявлений кожной токсичности, индуцированных ингибиторами BRAF, был ранее опубликован Sinha с соавторами (2012) и суммирован в таблице 3 (a, б). Проявления кожной токсичности начинаются развиваться в течение нескольких дней от начала проведения терапии таргетными препаратами. Обусловленная применением вемурафениба фоточувствительность требует использования пациентами солнцезащитных кремов с высокой (не менее 30) степенью защиты, которые назначаются пациентам. В связи с быстрым появлением сыпи в течение нескольких первых недель лечения пациенты должны оставаться на прямой связи с врачом, чтобы вовремя получить совет по коррекции дозы препарата или прекращению его приема. Только благодаря этому можно избежать развития СНЯ и подобрать дозу препарата, оптимальную для лечения. По сравнению с вемурафенибом на терапии дабрафенибом не развиваются реакции фоточувствительности, так же как и весь спектр проявлений кожной токсичности на нем значительно ниже. В связи с этим дабрафениб может быть альтернативой вемурафенибу у тех больных, которые не могут переносить его из-за кожной токсичности. Контроль за состоянием кожных покровов больных, получающих ингибиторы BRAF, должен осуществляться высококвалифицированными специалистами. Необязательно присутствие в команде врачей квалифицированного дерматолога, но клинические рекомендации должны быть разработаны индивидуально для каждого отдельно взятого больного. Появление кератоакантомы, а также очагов, подозрительных на озлокачествление, требует оказания неотложных мер помощи. Как правило, проявления кожной токсичности становятся менее выраженными спустя первые несколько месяцев терапии.

Таблица 3a. Лечение кожной токсичности [Sinha et al, 2012].

Вид кожной токсичности Лечение
Узловатая эритема
  • Местное применение гормональных средств и анальгетиков
  • Таблетированный прием глюкокортикоидов (преднизолон 0,5 мг/кг в день вплоть до дозы 60 мг/кг/в день в течение 5-7 дней) [Sinha et al, 2012]
  • Возможный перерыв в терапии
  • Консультация дерматолога
Фоточувствительность
  • Назначение солнцезащитных кремов с высокой (>30) степенью защиты
Плоскоклеточные папилломы/бородавки
  • Возможная консультация дерматолога на предмет криотерапии и кюретажа
Кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи
  • Срочная консультация дерматолога, особенно при быстром росте или появлении симптомов
Сухость кожи
  • Назначение увлажняющих кремов
Фолликулит
  • Назначение антибиотиков (местного и системного действия)
  • Возможное удаление кист

Таблица 3б. Алгоритм действий при развитии макулопапулезной или перифолликулярной сыпи (Sinha et al, 2012).

Степень тяжести Проявления Лечение
1 степень Отсутствие симптомов
  • Наблюдение
  • Назначение увлажняющих кремов
2 степень Зуд и болезненность.
Поражение <50% поверхности кожи
  • Назначение антигистаминных препаратов
  • Назначение увлажняющих кремов
  • Консультация дерматолога и местное назначение гормональных средств при затяжном течении
  • При отсутствии регрессии – снижение дозы препарата
3 степень Зуд и болезненность.
Поражение >50% поверхности кожи
  • Прекращение лечения до разрешения токсичности, возобновление лечения в редуцированной дозе
  • Назначение антигистаминных препаратов, увлажняющих кремов, местное применение гормональных препаратов
  • Назначение таблетированных глюкокортикоидов (преднизолон 0,5 мг/кг в день вплоть до дозы 60 мг/кг/в день в течение 5-7 дней)
4 степень Развитие токсического эпидермального некролиза. Вся поверхность кожных покровов красная, шелушится. Образуются волдыри. Возможно поражение слизистых
  • Прекращение терапии. При купировании токсичности в качестве альтернативы вемурафенибу возможно начать терапию дабрафенибом
  • Госпитализация пациента
  • Консультация дерматолога

Диарея

Диарея является относительно частым НЯ, возникающим на терапии ингибиторами BRAF. Она встречается у 25% больных, получающих вемурафениб, 14% и 24% пациентов, находящихся на терапии дабрафенибом и комбинации дабрафениба с траметинибом соответственно [Chapman et al, 2011; Long et al, 2014]. В связи с тем, что выраженность диареи обычно незначительная (легкая или умеренная степень тяжести), для ее купирования, как правило, не требуется госпитализация больных. Достаточно назначение лоперамида, отмены таргетного препарата и последующего возобновления его в более низкой дозе (табл. 2). Если несмотря на проводимое лечение диарея сохраняется, то помимо принятия более серьезных мер, направленных на ее купирование, стоит подумать о других причинах ее развития. Пациентам, продолжающим получать ингибиторы BRAF, рекомендовано соблюдать диету: есть часто маленькими порциями, употреблять бананы, рис, яблоки, хлеб, ограничить употребление продуктов, содержащих лактозу, и пить достаточный объем жидкости, в том числе с содержанием электролитов (табл. 4).

Таблица 4. Алгоритм действий при развитии диареи.

Степень тяжести Проявления Лечение
1 степень Стул становится жидким. Дефекация происходит до 4 раз в сутки. Незначительное увеличение отделяемого из стомы
  • Продолжение терапии на фоне приема лоперамида
  • Исключение инфекционной этиологии
  • Соблюдение диеты
2 степень Дефекация происходит до 4-6 раз в сутки. Умеренное увеличение отделяемого из стомы
  • Прекращение лечения до разрешения токсичности, возобновление лечения в редуцированной дозе
  • Назначение лоперамида
  • Исключение инфекционной этиологии
  • Соблюдение диеты
3 степень Дефекация происходит до 7 раз в сутки. Недержание кала. Показана госпитализация. Значительное увеличение отделяемого из стомы. Выраженное ограничение повседневной деятельности
  • Прекращение лечения, прием лоперамида
  • Госпитализация с целью восстановления водно-электролитного баланса
  • Исключение инфекционной этиологии
  • При продолжительности диареи >24 ч, лихорадке или наличии нейтропении 3-4 ст. – назначение антибиотиков, в том числе фторхинолонов
  • Возможное возобновление терапии в редуцированной дозе при разрешении токсичности
4 степень Жизнеугрожающее состояние
  • Отмена таргетных препаратов
  • Госпитализация с целью восстановления водно-электролитного баланса
  • Выполнение колоноскопии. Исключение инфекционной этиологии
  • При продолжительности диареи >24 ч, лихорадке или наличии нейтропении 3-4 ст. – назначение антибиотиков, в том числе фторхинолонов

Лихорадка

Лихорадка чаще всего возникает при терапии дабрафенибом, чем вемурафенибом. В клиническом исследовании BREAK-3 у 26% больных, получавших дабрафениб, развилась лихорадка, в то время как частота ее встречаемости в группе больных, получивших дабрафениб/траметиниб, составила 51% [Long et al, 2014]. Независимо от степени тяжести медиана времени до момента развития лихорадки составила 11 (1-202) дней, а медиана продолжительности лихорадки была 3 (1-129) дня. Неосложненное течение лихорадки обычно не требует госпитализации больных. В ряде случаев при развитии гипотензии или плохого общего состояния необходимо госпитализировать пациента. Несмотря на то, что при терапии ингибиторами BRAF/MEK риск миелосупрессии невелик, необходимо иметь его в виду и при развитии лихорадки в обязательном порядке взять у пациента общий анализ крови. Так, нейтропения 3 степени была зарегистрирована у 1 больного, получавшего дабрафениб в исследовании BREAK-3, и у 11% пациентов, получавших терапию двумя препаратами (включая 1 участника исследования, у которого развилась фебрильная нейтропения). В связи с этим у больных с лихорадкой, начавших получать терапию таргетными препаратами, или с развитием лихорадки на фоне длительного приема таргетных препаратов необходимо в обязательном порядке исключить сепсис. У тех пациентов, у которых есть лихорадка, но нет сепсиса, необходимо прекратить лечение, назначить парацетамол или гормональные препараты в низких дозах и возобновить прием таргетных препаратов при купировании лихорадки. У некоторых больных приступы лихорадки могут возникать на фоне длительной терапии. При отсутствии осложнений или развития сепсиса лечение лихорадки у данных больных заключается в приеме парацетамола, гормональных препаратов и/или временном прекращении лечения (табл. 5).

Таблица 5. Алгоритм действий при развитии лихорадки.

Степень тяжести Проявления Лечение
1 степень Температура 38-39°С
  • Исключить инфекционную этиологию. Взять общий анализ крови. Измерить артериальное давление
  • При отсутствии признаков системного поражения – возобновить терапию
  • Назначить парацетамол (1 г × 4 р/д)
  • При сохранении лихорадки назначить НПВС, прекратить терапию таргетными препаратами до ее разрешения и возобновить лечение в той же дозе препарата (при первом эпизоде лихорадки) или в редуцированной дозе (при повторном эпизоде лихорадки)
  • Учитывайте лекарственные взаимодействия таргетных препаратов с антибиотиками
2 степень Температура 39-40°С
  • Прекратить терапию таргетными препаратами
  • При необходимости госпитализировать пациента
  • Исключить инфекционную этиологию. Взять общий анализ крови. Измерить артериальное давление
  • Назначить парацетамол (1 г × 4 р/д)
  • При сохранении лихорадки назначить нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), возобновить лечение таргетными препаратами в редуцированной дозе при разрешении лихорадки
  • При рецидивирующем или рефрактерном течении лихорадки назначить преднизолон в низких дозах
  • При сохранении лихорадки на монотерапии дабрафенибом и исключении других причин ее возникновения – переход на терапию вемурафенибом
  • Знать о лекарственных взаимодействиях таргетных препаратов с антибиотиками
3 или 4 степени Температура >40°С в течение ≤24 ч (3 степень) или >24 ч (4 степень)
  • Прекратить терапию таргетными препаратами
  • Госпитализировать пациента
  • Исключить инфекционную этиологию. Взять общий анализ крови. Измерить артериальное давление
  • Назначить парацетамол (1 г × 4 р/д)
  • При сохранении лихорадки назначить НПВС, возобновить лечение таргетными препаратами в редуцированной дозе при разрешении лихорадки
  • При рецидивирующем или рефрактерном течении лихорадки назначить преднизолон в низких дозах
  • При сохранении лихорадки на монотерапии дабрафенибом и исключении других причин ее возникновения перейти на терапию вемурафенибом
  • Знать о лекарственных взаимодействиях таргетных препаратов с антибиотиками

При назначении антибиотиков необходимо учитывать взаимодействие их с лекарственными препаратами. Метаболизм вемурафениба происходит преимущественно с участием субстратов фермента CYP-3A4 цитохрома P450, а дабрафениба – субстратов ферментов CYP2C8 и CYP-3A4. В связи с этим при терапии данными препаратами противопоказано назначение таких антибиотиков, как ципрофлоксацин, моксифлоксацин, эритромицин, кларитромицин, азитромицин (и другие препараты из данного класса), а также таких противогрибковых препаратов, как флуконазол, кетоконазол, итраконазол и вориконазол (и другие препараты из данного класса).

Артралгия

Артралгия, проявляющаяся как дискомфорт в одном или нескольких суставах, является одним из наиболее часто встречающихся НЯ, развивающихся в первые несколько месяцев терапии ингибиторами BRAF. Она чаще возникает и более серьезно протекает у больных, получающих вемурафениб, чем дабрафениб. По результатам исследований BRIM-3 [Chapman et al, 2011] и BREAK-3 [Hauschild et al, 2012, 2013] артралгия была выявлена у 56% и 35% больных соответственно (независимо от степени тяжести); 21% и 6% соответственно (артралгия средней и тяжелой степени). Развитие этого НЯ нехарактерно для терапии ингибиторами MEK. Следствием этого является одинаковая частота встречаемости артралгии в обеих группах больных в исследовании COMBI-d [Long et al, 2014]. При развитии артралгии, индуцированной ингибиторами BRAF, возможно поражение любого сустава. Характер боли при этом может быть как преходящий, так и постоянный. У двух больных, получавших ингибиторы BRAF [Zimmer et al, 2012], развитие артралгии сопровождалось возникновением панникулита. У обоих пациентов НЯ были купированы на фоне приема анальгетиков и противовоспалительных препаратов, что позволило им возобновить лечение ингибиторами BRAF (с редукцией дозы у одного больного). У одного больного меланомой после 7 дней приема вемурафениба развился тяжелый полиартрит [Babacan et al, 2014]. После прекращения лечения, назначения НПВС и гормональных препаратов в низких дозах полиартрит разрешился, и терапия вемурафенибом была возобновлена в редуцированной дозе. В ряде случаев после полного разрешения артралгии и лечения ингибиторами BRAF в редуцированных дозах возможно увеличение дозы препаратов до стандартной. Несмотря на то, что большинство пациентов отвечают на проводимую симптоматическую терапию, при отсутствии эффекта необходима консультация ревматолога (табл. 6).

Таблица 6. Алгоритм действий при развитии артралгии.

Степень тяжести Проявления Лечение
1 степень Легкий болевой синдром, не влияющий на повседневную деятельность
  • Продолжать терапию ингибиторами BRAF
  • Назначить анальгетики: парацетамол ± НПВС
2 степень Умеренный болевой синдром, ограничивающий повседневную деятельность
  • Прекратить терапию таргетными препаратами до разрешения артралгии до ≤1 степени. Назначить анальгетики
  • При разрешении артралгии возобновить терапию в редуцированных дозах
  • При повторном возобновлении симптомов прекратить терапию таргетными препаратами до разрешения артралгии до ≤1 степени, назначить кортикостероиды в низких дозах или еще больше редуцировать дозу ингибитора BRAF
  • Если несмотря на двукратную редукцию дозы артралгия сохраняется, поменять ингибитор BRAF
  • При полном разрешении артралгии дозы препаратов могут быть увеличены с редуцированных до стандартных
3 или 4 степень Выраженный болевой синдром, существенно ограничивающий повседневную деятельность и самообслуживание
  • Прекратить терапию таргетными препаратами до разрешения артралгии до ≤1 степени. Назначить анальгетики
  • При разрешении артралгии возобновить терапию в редуцированных дозах
  • При повторном возобновлении симптомов прекратить терапию таргетными препаратами до разрешения артралгии до ≤1 степени, назначить кортикостероиды в низких дозах и еще больше редуцировать дозу ингибитора BRAF
  • Если несмотря на двукратную редукцию дозы артралгия сохраняется, поменять ингибитор BRAF
  • При полном разрешении артралгии дозы препаратов могут быть увеличены с редуцированных до стандартных

Утомляемость

Повышенная утомляемость является одним из наиболее часто встречающихся НЯ, возникающих на фоне приема ингибиторов киназ. Механизм ее возникновения до конца не ясен. Зачастую ее наличие не принимается во внимание врачами. Тем не менее, хроническая усталость может оказывать отрицательное влияние на качество жизни пациентов. В некоторых случаях с ней можно справиться только при снижении дозы препарата или назначении гормонов в низких дозах. Необходимо учитывать, что причинами повышенной утомляемость может быть не только прием лекарственных препаратов, но и прогрессирование заболевание, инфекционный процесс, изменение лабораторных показателей (включая развитие анемии, водно-электролитные и эндокринные нарушения).

Кардиотоксичность

Нарушение фракции выброса левого желудочка

По результатам ранее проведенных исследований у 8% больных, получавших траметиниб, наблюдалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Данное НЯ менее специфично для терапии ингибиторами BRAF. Например, в исследовании COMBI-d снижение ФВЛЖ было зарегистрировано у 5% больных. У 31% пациентов, получавших комбинацию дабрафениба с траметинибом, были выявлены выраженные периферические отеки [Flaherty et al, 2012a]. Последние являются наиболее характерными для терапии ингибиторами MEK, но в связи с тем, что выполнение ЭХО-КГ не являлось обязательным во время проведения исследования, сложно сказать, насколько их развитие связано со снижением ФВЛЖ. При отсутствии у пациента в анамнезе сердечно-сосудистой патологии нет надобности выполнять ЭХО-КГ в динамике. Но при появлении периферических отеков или других симптомов, свидетельствующих о сердечной недостаточности, необходимо выполнить не только ЭКГ и ЭХО-КГ, но и направить пациента на консультацию к кардиологу (табл. 7а).

Таблица 7а. Алгоритм действий при снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).

Степень тяжести Проявления Лечение
1 или 2 степень Бессимптомное, абсолютное снижение ФВЛЖ <10% (1 степень) или ≥10%-<20% (2 степень) от исходного уровня, но имеющее значение ниже нижней границы нормы
  • Прекращение терапии максимум на 4 недели. Контроль ЭХО-КГ в динамике. При восстановлении ФВЛЖ продолжение терапии в редуцированной дозе. Если ФВЛЖ не восстанавливается после двукратной редукции дозы, прекратить лечение
3 степень Появление симптомов заболевания в связи со снижением ФВЛЖ или абсолютное снижение ФВЛЖ >20% от исходного уровня
  • Прекращение терапии
  • Коррекция симптомов
4 степень Неконтролируемая или плохо контролируемая сердечная недостаточность. Требуются аппараты вспомогательного кровообращения, вазопрессорная поддержка или пересадка сердца
  • Прекращение терапии
  • Коррекция симптомов

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT редко наблюдается на терапии ингибиторами BRAF [Chapman et al, 2011; Ascierto et al, 2013; Larkin et al, 2014]. У 52 (2%) больных, получавших вемурафениб, было выявлено удлинение интервала QT более чем на 60 мс с последующим развитием аритмии у 2 пациентов [Larkin et al, 2014]. В анамнезе обоих пациентов были такие факторы риска, как артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца. Медиана времени до возникновения первого эпизода удлинения QT составила 1,9 мес. Данное НЯ было зарегистрировано у 3% больных, получавших дабрафениб [Ascierto et al, 2013]. Терапия траметинибом не связана с удлинением интервала QT, и риск его развития остается таким же (3%), как и при комбинации траметиниба с дабрафенибом [Flaherty et al, 2012a, 2012b].

Тем не менее, лечение дабрафенибом или вемурафенибом не рекомендуют проводить пациентам, имеющим нескорректированные электролитные нарушения (включая низкий уровень магния), синдром удлиненного интервала QT или принимающим препараты, способствующие его удлинению. Помимо этого не рекомендуется начинать терапию данными препаратами у больных с интервалом QT >500 мс. До начала терапии ингибиторами BRAF рекомендуется всем пациентам выполнить ЭКГ и сдать анализ крови на электролиты. Следует повторить данные исследования через месяц после начала терапии, а также в случае изменения дозы препарата, выполненной вследствие удлинения интервала QT (табл. 7б).

Таблица 7б. Алгоритм действий при удлинении интервала QT.

Значение интервала QT Лечение
Интервал QT >500 мс на момент начала лечения
  • Не рекомендовано проводить терапию
Интервал QT >500 мс и увеличился >60 мс от исходного уровня
  • Прекратить лечение ингибиторами BRAF
Интервал QT >500 мс, но увеличился <60 мс от исходного уровня
  • Прекратить терапию ингибиторами BRAF до сокращения интервала QT <500 мс
  • При наличии электролитных изменений выполнить их коррекцию
  • Выявить факторы, вызвавшие удлинение интервала QT (закупорка коронарных сосудов, брадиаритмия)
  • Возобновление терапии ингибиторами BRAF в редуцированной дозе
  • При повторном развитии после двукратной редукции дозы прекратить терапию
Интервал QT <500 мс, но увеличился >60 мс от исходного уровня
  • Прекратить терапию ингибиторами BRAF до сокращения интервала QT <60 мс
  • При наличии электролитных изменений выполнить их коррекцию
  • Выявить факторы, вызвавшие удлинение интервала QT (закупорка коронарных сосудов, брадиаритмия)
  • Возобновление терапии ингибиторами BRAF в редуцированной дозе
  • При повторном развитии после двукратной редукции дозы прекратить терапию

Перикардит

Развитие перикардита не является специфичным НЯ, обусловленным терапией дабрафенибом или траметинибом. Несмотря на это, известно 7 случаев возникновения перикардита, индуцированного приемом вемурафениба, два из которых были с массивным выпотом в полости перикарда и тампонадой сердца [Mahoney et al, 2013]. В связи с тем, что продолжение терапии вемурафенибом на фоне развития перикардита может представлять угрозу для жизни пациентов, актуальным является вопрос ранней диагностики этого редкого осложнения. Интересно, что у всех 7 пациентов с перикардитом после его разрешения терапия вемурафенибом была возобновлена с редукцией дозы препарата. Повторного развития перикардита при этом не было [Mahoney et al, 2013].

Интерстициальный отек легких или пневмония

Осложнения со стороны органов дыхания встречаются крайне редко у больных, получающих вемурафениб или монотерапию дабрафенибом. Тем не менее, интерстициальный отек или пневмония были выявлены у 5/211 (2,4%) пациентов, находившихся на монотерапии траметинибом [Flaherty et al, 2012b], и потребовали госпитализации у всех больных. Медиана времени до развития пневмонии составила 160 (60-172) дней. В исследовании 1-2 фазы кашель был выявлен у 29% пациентов, получавших дабрафениб/траметиниб, и у 21% больных, получавших только дабрафениб [Flaherty et al, 2012a]. В связи с этим с целью исключения пневмонии у больных, у которых на фоне приема траметиниба появился кашель или чувство нехватки воздуха, необходимо выполнить стандартную рентгенографию органов грудной клетки или компьютерную томографию органов грудной полости и прекратить терапию таргетными препаратами до постановки диагноза (табл. 8).

Таблица 8. Алгоритм действий при развитии пневмонии.

Степень тяжести Проявления Лечение
1 степень Бессимптомное течение
  • Клиническое наблюдение
  • Снизить дозу ингибиторов MEK, контроль Rg ОГК* в динамике
2 степень Появление симптомов пневмонии. Незначительное ограничение повседневной деятельности
  • Прекратить терапию. Выполнить КТ ОГК**. Начать гормонотерапию в высоких дозах
  • При разрешении пневмонии возобновить терапию в редуцированных дозах
  • У больных, получающих комбинированную терапию, возобновить лечение ингибиторами BRAF в полных дозах
  • При повторном развитии пневмонии прекратить терапию ингибиторами MEK
3 степень Выраженные симптомы. Значительное ограничение повседневной деятельности. Требуется кислородотерапия
  • Прекратить терапию
  • Выполнить КТ ОГК, госпитализировать пациента
  • Консультация реаниматолога
  • До разрешения пневмонии назначить высокие дозы кортикостероидов
  • У больных, получавших ингибиторы MEK, полностью прекратить терапию ими
  • У больных, получающих комбинированную терапию, возобновить лечение ингибиторами BRAF в редуцированной дозе. При удовлетворительной переносимости возможно увеличение дозы до исходного уровня
4 степень Жизнеугрожающее состояние, требующее выполнения трахеотомии или интубации трахеи

*Rg ОГК – рентгенография органов грудной клетки; **КТ ОГК – компьютерная томография органов грудной клетки.

Офтальмологическая токсичность

При приеме ингибиторов BRAF и MEK может развиться офтальмологическая токсичность, которая чаще наблюдается на терапии последней группой препаратов. Весь спектр ее проявлений, а также их купирование были проанализированы Renouf совместно с коллегами в 2012 г. Из НЯ, индуцированных терапией ингибиторами BRAF, чаще всего возникает увеит (воспаление сосудистой оболочки глаза; в том числе ирит – воспаление радужной оболочки глаза), который наблюдался у 6/586 (1%) больных, получавших дабрафениб [Hauschild et al, 2012], и у 7/336 (2,1%) пациентов, находившихся на терапии вемурафенибом [Chapman et al, 2011]. При его развитии необходимо временно прервать терапию, проконсультировать больного у офтальмолога, назначить курс гормонов местного действия и в большинстве случаев редуцировать дозу таргетного препарата (табл. 9).

Таблица 9. Алгоритм действий при развитии офтальмологической токсичности.

Степень тяжести Проявления Лечение
1 степень Бессимптомное течение. Показано только наблюдение. Повседневная деятельность не ограничена
  • Прекратить терапию
  • Консультация офтальмолога
  • При выявлении окклюзии вены сетчатки полностью прекратить терапию ингибиторами MEK
  • При выявлении увеита назначить гормоны местного действия, возобновить терапию ингибиторами BRAF в редуцированной дозе
  • Если увеит сохраняется или возникает повторно, но протекает бессимптомно, продолжить терапию ингибиторами BRAF в редуцированной дозе или снизить ее до следующего уровня. При развитии других проявлений офтальмологической токсичности редуцировать дозу ингибиторов MEK
2 степень Появление симптомов заболевания. Снижение остроты зрения до 20/40 или больше в пораженном глазу/глазах. Ограничение повседневной деятельности
  • Прекратить терапию
  • Консультация офтальмолога
  • При выявлении окклюзии вены сетчатки полностью прекратить терапию ингибиторами MEK
  • При выявлении увеита назначить гормоны местного действия, прекратить терапию ингибиторами BRAF, возобновить терапию ими в редуцированной дозе при разрешении увеита. При повторном возникновении увеита выполнить редукцию дозы BRAF до следующего уровня
  • При развитии офтальмологической токсичности на вемурафенибе перевести пациента на дабрафениб
  • При диагностике отслойки пигментного эпителия сетчатки прекратить терапию ингибиторами MEK максимум на 3 недели; при ее разрешении возобновить терапию ими в редуцированной дозе. В противном случае полностью прекратить терапию ингибиторами MEK
3 степень Значимое снижение остроты зрения до 20/40 или больше в пораженном глазу/глазах. Значительное ограничение повседневной деятельности
  • Полностью прекратить терапию
  • Консультация офтальмолога
4 степень Слепота. Снижение остроты зрения до 20/200 и больше в пораженном глазу/глазах

В клиническом исследовании 1 фазы у 15% больных, получавших траметиниб, развилась офтальмологическая токсичность, в том числе у 3 пациентов был выявлен преретинальный отек при дозе траметиниба >2 мг в день, а у 1 больного – окклюзия вены сетчатки при дозе траметиниба 2 мг в день [Infante et al, 2012]. Как бы то ни было, окклюзия вены сетчатки и отслойка пигментного эпителия сетчатки наблюдались у 4/1749 (0,2%) и 14/1749 (0,8%) больных, получавших траметиниб, соответственно. Отслойка пигментного эпителия сетчатки обычно возникает в макулярной области и является билатеральной и мультифокальной. Она приводила к снижению остроты зрения и разрешалась в течение 11,5 (3-71) дней после прекращения терапии траметинибом. Ни у одного пациента в исследовании COMBI-d не было выявлено окклюзии вены сетчатки [Long et al, 2014].

В то время как преретинальный отек разрешается после отмены препарата, окклюзия вены сетчатки не является обратимым процессом [Infante et al, 2012]. Преретинальный отек, окклюзия вены сетчатки и отслойка пигментного эпителия сетчатки наиболее часто возникают на терапии ингибиторами MEK. У тех пациентов, у которых появляются жалобы на нечеткое зрение, снижение остроты зрения или «появление разноцветных пятен перед глазами», необходимо прекратить терапию траметинибом, направить больного на консультацию к офтальмологу и при разрешении симптомов возобновить терапию в редуцированных дозах. Следует избегать назначения ингибиторов MEK у больных, имеющих глаукому.

Сосудистые осложнения

Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия была одним из самых частых СНЯ, наблюдаемых у больных, получавших траметиниб: у 12% пациентов, принявших участие в исследовании METRIC, развилась гипертензия 3-4 степени [Flaherty et al, 2012b]. В исследовании COMBI-d частота развития гипертензии любой степени тяжести составила: 14% – у больных, получавших дабрафениб, 22% – у пациентов, находившихся на терапии дабрафенибом/траметинибом. В связи с этим всем больным, которым планируется проведение или уже проводится терапия ингибиторами BRAF или MEK, необходимо тщательно контролировать артериальное давление (табл. 10).

Таблица 10. Алгоритм действий при развитии артериальной гипертензии.

Уровень артериального давления (А/Д) Лечение
Систолическое А/Д 120-139 мм рт.ст. или диастолическое А/Д 80-89 мм рт.ст.
  • Продолжать терапию
  • Контроль А/Д во время каждого курса
1 степень (систолическое А/Д 140-159 мм рт.ст. или диастолическое А/Д 90-99 мм рт.ст), назначается антигипертензивная терапия, повышение периодическое или постоянное (≥24 ч); если ранее находилось в пределах нормы, то увеличение >20 мм рт.ст. (диастолическое) или >140/90 мм рт.ст. с появлением симптомов
  • Прекратить терапию
  • Лечение гипертензии в соответствии с местными стандартами
  • Если несмотря на проводимую антигипертензивную терапию А/Д не снизилось ≤1 степени, редуцировать дозу ингибиторов MEK
2 степень (систолическое А/Д ≥160 мм рт.ст. или диастолическое А/Д ≥100 мм рт.ст), назначается более 1 препарата антигипертензивной терапии
  • Прекратить терапию ингибиторами MEK
  • Лечение гипертензии в соответствии с местными стандартами
  • При снижении А/Д ≤1 степени возобновить терапию ингибиторами MEK в редуцированной дозе
  • Если несмотря на проводимую антигипертензивную терапию и редукцию дозы ингибиторов MEK, А/Д не снизилось или повторно повысилось, повторно редуцировать дозу ингибиторов MEK. Прекратить лечение при подъеме А/Д в третий раз
Жизнеугрожающее состояние (злокачественная артериальная гипертензия, временный или постоянный неврологический дефицит, гипертонический криз), требующее экстренного вмешательства
  • Полностью прекратить терапию
  • Лечение гипертензии в соответствии с местными стандартами

Гипергликемия

Случаи бессимптомной гипергликемии известны у больных, получающих ингибиторы BRAF и MEK. Частота встречаемости гипергликемии 3 степени обычно составляет 2-6%. Данное НЯ обычно является значимым у больных диабетом. Так, например, у 5 из 12 больных, принимавших участие в исследовании METRIC и имевших в анамнезе диабет, потребовалось проведение более серьезной гипогликемической терапии во время приема ими траметиниба. В связи с этим у больных диабетом необходимо тщательно контролировать уровень глюкозы в крови. До тех пор, пока гипергликемия не станет неконтролируемой, дозы ингибиторов BRAF или MEK снижать не нужно.

Нарушение функции печени

Нарушение функции печени было выявлено у 13% больных, получавших вемурафениб [Larkin et al, 2014]. Среди них чаще всего встречались повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ), билирубина, трансаминаз, так же как и другие проявления печеночной недостаточности. У 5% пациентов они имели 3 или 4 степень тяжести. Несмотря на то, что в большинстве случаев данное НЯ протекает бессимптомно, нельзя не принимать во внимание тот потенциальный вред, который оно может нанести здоровью пациента. Более того, известно, например, что исследование 1 фазы, проводимое с целью изучения эффективности комбинации вемурафениба с ипилимумабом, было прекращено в связи с развитием у больных гепатотоксичности [Ribas et al, 2013]. Случаи гепатотоксичности, закончившиеся летальным исходом, известны при проведении сочетанной терапии вемурафенибом и лучевой терапии [Anket et al, 2013]. В связи с этим до начала терапии вемурафенибом, а также во время ее проведения необходимо тщательно контролировать показатели биохимического анализа крови, изменение которых свидетельствовало бы о нарушении функции печени. Тем пациентам, которым рекомендовано проведение лучевой терапии, терапию таргетными препаратами возобновляют после ее окончания.

Изменение биохимических показателей крови было зарегистрировано у больных, получавших дабрафениб или траметиниб. В частности, подъем уровня ЩФ был выявлен у 26% больных, получавших дабрафениб в монорежиме, и у 60% пациентов, находившихся на терапии дабрафенибом с траметинибом [Flaherty et al, 2012a]. Ни одного случая развития НЯ 4 степени тяжести зарегистрировано не было. При возникновении изменений в биохимических анализах крови необходимо выполнить редукцию дозы препарата или прекратить лечение (временно или полностью). Помимо этого, в связи с тем, что изменение биохимических показателей редко возникает на терапии дабрафенибом, возможен перевод пациентов с вемурафениба на дабрафениб (табл. 11).

Таблица 11. Алгоритм действий при нарушении функции печени.

Степень тяжести Проявления Лечение
1 степень Наличие как минимум одного из следующих показателей при отсутствии признаков обструкции желчных путей или прогрессирования заболевания:
  • ЩФ ≥2,5 × ВГН*
  • АЛТ или АСТ ≥3 × ВГН
  • Билирубин ≥ ВГН – 1,5 × ВГН с ≥35% прямым билирубином
  • Пересдать биохимический анализ крови в течение 48-72 часов
  • Узнать о сопутствующей терапии и злоупотреблении алкоголем
  • Если биохимические показатели восстановились и нет иных симптомов поражения печени продолжить терапию в прежних дозах
  • Если биохимические показатели не восстановились продолжить терапию ингибиторами BRAF в редуцированных дозах
2 степень Наличие как минимум одного из следующих показателей при отсутствии признаков обструкции желчных путей или прогрессирования заболевания:
  • ЩФ ≥2,5 × ВГН
  • АЛТ или АСТ ≥3 × ВГН
  • Билирубин ≥ 1,5 × ВГН с ≥35% прямым билирубином
  • МНО ≥1,5
  • Прекратить терапию ингибиторами BRAF до разрешения токсичности. Продолжить терапию ингибиторами MEK
  • Если биохимические показатели не восстановились прекратить терапию ингибиторами MEK до ее разрешения
  • Исключить другие причины изменения биохимических показателей (лекарственные препараты, прием алкоголя, вирусный гепатит, цитомегаловирусная инфекция, вирус Эпштейна-Барра, аутоиммунные заболевания печени)
  • Контроль биохимический показателей крови (АЛТ, АСТ, ЩФ, билирубин) не менее 1 раза в неделю или по показаниям
  • При восстановлении биохимических показателей возобновить терапию ингибиторами MEK в прежней дозе, но редуцировать дозу ингибиторов BRAF
  • При возобновлении токсичности редуцировать дозу препарата на 2 порядка
  • Замена вемурафениба на дабрафениб
3 или 4 степень Наличие как минимум одного из следующих показателей при отсутствии признаков обструкции желчных путей или прогрессирования заболевания:
  • ЩФ, АЛТ или АСТ ≥5 × ВГН
  • Билирубин ≥ 3 × ВГН с ≥35% прямым билирубином
  • МНО ≥2,5
  • Клинические признаки печеночной недостаточности
  • Прекратить терапию
  • При наличии признаков печеночной недостаточности госпитализировать пациента
  • Исключить другие причины изменения биохимических показателей (лекарственные препараты, прием алкоголя, вирусный гепатит, цитомегаловирусная инфекция, вирус Эпштейна-Барра, аутоиммунные заболевания печени)
  • Консультация гепатолога
  • Контроль биохимических показателей крови (АЛТ, АСТ, ЩФ, билирубин) каждые 24-72 часа
  • При снижении токсичности <2 степени контроль биохимических показателей не менее 1 раза в неделю до их разрешения, стабилизации или восстановления до исходного уровня

*ВГН – верхняя граница нормы.

Другие возможные осложнения, индуцированные терапией ингибиторами BRAF и MEK

Среди других осложнений, обусловленных терапией ингибиторов BRAF или MEK, могут быть тромбоэмболии или кровотечения, но они встречаются крайне редко. Купирование их проводится в соответствии со стандартами, разработанными локально или национально. Необходимо отметить, что в связи с особенностями строения молекулы дабрафениба его применение может вызвать развитие гемолитической анемии у больных, имеющих дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. В связи с этим его не рекомендуется назначать больным с дефицитом данного фермента.

Группы риска

Пациенты старшей возрастной группы

Риск развития НЯ, индуцированных приемом вемурафениба, возрастает у больных старшей возрастной группы. Так, например, в одном из исследований, в котором приняли участие 257 больных ≥75 лет, получавших вемурафениб, нежелательные явления 3 и 4 степени развились у 59% и 3% пациентов соответственно. У участников исследования <75 лет они составили 43% и 3% соответственно [Larkin et al, 2014]. В связи с этим авторы исследования рекомендуют, чтобы стандартная доза вемурафениба у больных старшей возрастной группы была снижена до 720 мг × 2 р/д. При удовлетворительном самочувствии на проводимой терапии в течение 1-2 мес. она может быть увеличена.

Пациенты с нарушением функции почек или печени

У больных, имеющих нарушение функции почек или печени, рекомендовано начинать терапию ингибиторами BRAF или MEK в редуцированных дозах (табл. 2).


Таким образом, появление ингибиторов BRAF вемурафениба и дабрафениба, а также ингибитора MEK траметиниба коренным образом изменило отношение к терапии больных метастатической меланомой. Как бы то ни было, более высокие показатели выживаемости, с одной стороны, достигаются за счет развития тех или иных НЯ. Знание алгоритмов их купирования, созданных на основе данных клинических исследований и практического опыта, поможет не только избежать преждевременного прекращения лечения у этих больных, но и позволит как врачам, так и пациентам контролировать заболевание максимально длительное время.

Литература:

  1. Andrews M, Behren A, Chionh F, et al. BRAF inhibitor-driven tumor proliferation in a KRAS-mutated colon carcinoma is not overcome by MEK1/2 inhibition. J Clin Oncol 2013. 31: e448-e451.
  2. Anker C, Ribas A, Grossmann A, et al. Severe liver and skin toxicity after radiation and vemurafenib in metastatic melanoma. J Clin Oncol 2013. 31: e283-e287.
  3. Ascierto P, Minor D, Ribas A, et al. Phase II trial (BREAK-2) of the BRAFi dabrafenib (GSK2118436) in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 2013. 31: 3205-3211.
  4. Babacan T, Türkbeyler I, Balakan O, et al. A case of vemurafenib-induced polyarthritis in a patient with melanoma: how to manage it? Int J Rheum Dis, 2014, 12 May.
  5. Callahan M, Rampal R, Harding J, et al. Progression of RAS-mutant leukemia during RAF inhibitor treatment. N Engl J Med 2012. 367: 2316-2321.
  6. Chapman P, Hauschild A, Robert C, et al. BRIM-3 Study Group. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011, 364: 2507-2516.
  7. Das Thakur M, Salangsang F, Landman A, et al. Modelling vemurafenib resistance in melanoma reveals a strategy to forestall drug resistance. Nature 2013. 494: 251-256.
  8. Flaherty K, Infante J, Daud A, et al. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med 2012a .367: 1694-1703.
  9. Flaherty K, Robert C, Hersey P, et al. METRIC Study Group. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2012b. 367: 107-114.
  10. Hauschild A, Grob J, Demidov L, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012. 380: 358-365.
  11. Hauschild A, Grob J, Demidov L, et al. An update on BREAK-3, a phase III, randomized trial: dabrafenib (DAB) versus dacarbazine (DTIC) in patients with BRAF V600E-positive mutation metastatic melanoma (MM). J Clin Oncol 2013. 31(Suppl.): abstract 9013.
  12. Infante J, Fecher L, Falchook G, et al. Safety, pharmacokinetic, pharmacodynamic, and efficacy data for the oral MEKi trametinib: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet Oncol 2012. 13: 773-781.
  13. Koop A, Satzger I, Alter M, et al. Intermittent BRAF-inhibitor therapy is a feasible option: report of a patient with metastatic melanoma. Br J Dermatol 2014. 170: 220-222.
  14. Larkin J, Del Vecchio M, Ascierto P, et al. Vemurafenib in patients with BRAFV600 mutated metastatic melanoma: an open-label, multicentre, safety study. Lancet Oncol 2014. 15: 436-444.
  15. Long G, Stroyakovsky D, Gogas H, et al. COMBI-d: a randomized, double-blinded, phase III study comparing the combination of dabrafenib and trametinib to dabrafenib and trametinib placebo as first-line therapy in patients with unresectable or metastatic BRAF V600E/K mutation-positive cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2014. 32(Suppl.): abstract 9011.
  16. Mahoney K, Ackerman A, Cho D, et al. Vemurafenib-induced cardiac tamponade: a rare but potentially life-threatening complication. J Clin Oncol 2013. 31: e364-e366.
  17. Renouf D, Velazquez-Martin J, Simpson R, et al. Ocular toxicity of targeted therapies. J Clin Oncol 2012. 30: 3277-3288.
  18. Ribas A, Flaherty K. BRAF targeted therapy changes the treatment paradigm in melanoma. Nat Rev Clin Oncol 2011. 8: 426-433.
  19. Ribas A, Hodi F, Callahan M, et al. Hepatotoxicity with combination of vemurafenib and ipilimumab. N Engl J Med 2013. 368: 1365-1366.
  20. Seghers A, Wilgenhof S, Lebbé C, et al. Successful rechallenge in two patients with BRAF-V600-mutant melanoma who experienced previous progression during treatment with a selective BRAF inhibitor. Melanoma Res 2012. 22: 466-472.
  21. Sinha R, Edmonds K, Newton-Bishop J, et al. Cutaneous adverse events associated with vemurafenib in patients with metastatic melanoma: practical advice on diagnosis, prevention and management of the main treatment-related skin toxicities. Br J Dermatol 2012. 167: 987-994.
  22. Sosman J, Kim K, Schuchter L, et al. Survival in BRAF V600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med 2012. 366: 707-714.
  23. Su F, Viros A, Milagre C, et al. RAS mutations in cutaneous squamous-cell carcinomas in patients treated with BRAF inhibitors. N Engl J Med 2012. 366: 207-215.
  24. Zimmer L, Livingstone E, Hillen U, et al. Panniculitis with arthralgia in patients with melanoma treated with selective BRAF inhibitors and its management. Arch Dermatol 2012. 148: 357-361.

RosOncoWeb


0 Комментариев · 2370 Прочтений - Для печати
Комментарии
Нет комментариев.
Добавить комментарий
Пожалуйста авторизируйтесь для добавления комментария.
Рейтинги
Рейтинг доступен только для пользователей.

Пожалуйста, залогиньтесь или зарегистрируйтесь для голосования.

Нет данных для оценки.

Пользователю
Логин

Пароль




Ещё не зарегистрированы?

->РЕГИСТРАЦИЯ<-

Забыли пароль?
Запросите новый.
Нам важно Ваше мнение
Проводимая медицинская реформа это...

Развитие

Уничтожение

Не знаю

Верните как было



Им необходима помощь

Острый лимфобластный лейкоз

 

Допоможiть врятувати життя. Саша вже втретє потрапив до онкогематологічного центру, цього разу його життя може врятувати лише трансплантація...


Меланома

 

Звертаюся до всіх небайдужих людей з проханям про допомогу. Допоможіть будь ласка врятувати моє життя, і подолати хворобу...


Рак молочной железы

 

Мне 43 года недавно узнала о своей болезни. На лечение денег нет, родственники помогли чем смогли,но этого мало. Я пока работать не могу...


Рак кишечника

 

Рак кишечника

Я обращаюсь ко всем неравнодушным людям, способным оказать помощь в борьбе со с болезнью. Любая ваша помощь будет для нас неоценима...


Рак шейки матки

 

Меня зовут Прочаковская Ирина, мне 39 лет. В марте 2017 года поставили диагноз рак шейки матки - карцинома плоскоклеточная неороговевающая...


Меланома, метастазы в лёгких

 

меланома

9 серпня 2018 року на плановому обстеженні, мені був поставлений страшний діагноз : метостази меланоми в обох легенях, четвертої стадії...


Mts в головной мозг

 

Помогите пожалуйста спасти жизнь нашему любимому мужу и папочке годовалой доченьки Шатилову Виталию Игоревичу (35лет)...


Календарь событий
Пн.Вт.Ср.Чт.Пт.Сб.Вс
1 2 3 4
5 6 7 8 9 10 11
12 13 14 15 16 17 18
19 20 21 22 23 24 25
26 27 28 29 30 31
Новое видео
Отсутствие лекарств
видео Отсутствие лекарств : На сегодняшний день для лечения онкобольных клиники «ОХМАТДЕТ» отсутствуют медикаменты, которые предусматривались госзакупками по бюджету 2017 Года.

Деньги были перечислены Минздравом международной организации «ПРООН» ещё в июле 2017 года, практически год назад. Заявка на закупки делалась в 2017 году дважды - в июле, а затем в октябре 2017 года.

Подробнее в  материале http://medicalline.info/news.php?readmore=761

Мастер класс МНИЦ онкологии
видео Мастер класс МНИЦ онкологии : Лапароскопическая правосторонняя гемиколэктомия с D3 лимфодиссекцией с введением индоцианинового зеленого и интраоперационной инфракрасной визуализацией лимфоузлов. 

Lap right D3 colon resection with ICG infrared visualization. 
Рак толстой кишки. Colon cancer.

Лапароскопическая резекция
видео Лапароскопическая резекция : Мастер-класс в НМИЦ онкологии НН Блохина 30.11.2017

Лапароскопическая резекция прямой кишки с флюоресцентной ICG визуализацией перфузии тканей и формированием интракорпорального анастомоза

Клиника Спиженко
видео Клиника Спиженко : Современный Центр Хирургии Клиники Спиженко - все виды хирургических вмешательств при онкологии: органосохраняющий подход, щадящая малоинвазивная хирургия - лапароскопия, эндоскопия позволяют добиться высоких результатов лечения, обеспечивая быстрый послеоперационный период восстановления.

Осуществление операций на органах брюшной полости с учетом современных онкологических требований, преимущественно лапароскопическим путем, хирургия злокачественных и доброкачественных новообразований молочных желез с учетом современных требований к эстетике и возможностей реконструкции, весь спектр операций в проктологии, ургентная и плановая абдоминальная хирургия, лечение послеоперационных осложнений и другие виды хирургических вмешательств.

Детская онкология
видео Детская онкология : Что нужно знать о детском раке? 
Основные его причины и виды, вопросы финансирования лечения и благотворительности, лечение за рубежом...

Ведущие: Екатерина Крюкова, Дарья Волянская
        
В гостях: Игорь Долгополов, Доктор медицинских наук, заведующий отделением трансплантации костного мозга НИИ Детской онкологии и гематологии ФГБУ Российского онкологического научного центра (РОНЦ) им. Н.Н. Блохина РАМН, член Общества французских детских онкологов.

Лимфома Ходжкина
видео Лимфома Ходжкина : Диагностика лимфомы Ходжкина. 
Возможности современной патоморфологии, лечение, линии терапии, причины возврата болезни, результаты лечения, частота рецидивов.
Перспективы излечения пациентов, качество жизни и планирование семьи.

Ведущий: Илья Романов
В гостях: Первин Зейналова, Заведующий отделом гематологии и трансплантации костного мозга РОНЦ им. Н.Н. Блохина, доктор медицинских наук.

Онкология с профессором Махсоном
видео Онкология с профессором Махсоном : Химиотерапия, иммунотерапия, таргетная терапия в лечении онкологических заболеваний.

Ведущие: Екатерина Крюкова, Анатолий Махсон
        
В гостях: Даниил Строяковский, Заведующий отделением химиотерапии московской городской онкологической больницы №62, к.м.н., врач-онколог, врач высшей квалификационной категории.

Симптомы которые игнорируют
видео Симптомы которые игнорируют : Симптомы рака, которые часто игнорируют

Злокачественные опухоли развиваются во всех органах и тканях, а значит, и симптомы рака могут быть самыми разными. Однако, при лечении раковых заболеваний не последнюю роль играет скорость постановки верного диагноза, иначе время может быть навсегда упущено. Какие же бывают признаки онкологических заболеваний? Ответим на этот вопрос в данной передаче.

Рак матки первые симптомы
видео Рак матки первые симптомы : Первым симптомом рака матки может стать кровотечение из половых органов. Надо отметить, что речь идёт далеко не о полагаемой менструации, а о внезапных выделениях. В процессе развития рака, на стенках матки образуются язвенные сетки, которые имеют свойство иногда кровоточить...

Первые симптомы рака
видео Первые симптомы рака : Первые симтомы онкологического заболевания

Темы форума
Новые темы
Диагностика и лече...
Непонятные образов...
Препарат МАБТЕРА В...
Ритуксимаб 50 мл (...
Метостазирующий РА...
Продам Сутент 50 м...
Продам Оксалиплати...
Метастази в кістки...
Опять по аденокарц...
Ритуксимаб Редитук...
Обсуждаемые темы
Кселода, у кого... [151]
Лечение после о... [117]
Карцинома МЖ, с... [103]
Очень нужна кос... [83]
вторичные метос... [81]
ЛГМ [72]
Метостазы в кос... [71]
помогите консул... [71]
рак толстой кишки [65]
Малигнизированн... [65]
Наши друзья




46395517 уникальных посетителей

Copyright © medicalline.info 2008 by Сергей Троицкий

При использовании материалов портала, гиперссылка в виде "Онкологический портал Украины" обязательна!