Хронические гормоны стресса могут способствовать резистентности к ингибиторам EGFR у пациентов с раком легких
Прислано Sergey на 10 Ноября 2017, 14:24:16
НМЛР  Согласно данным нового исследования, проведенного в Университете MD Anderson Cancer Center, повышенные уровни хронических стрессовых гормонов, например, вызванные психологическим расстройством, могут способствовать резистентности к лекарственным средствам, обычно используемым для лечения пациентов с раком легких с мутациями EGFR.

Ретроспективный анализ данных клинических пациентов показывает, что бета-блокаторы могут замедлять или предотвращать развитие резистентности к ингибиторам EGFR.

Исследование, опубликованное вчера в Science Translational Medicine, использовало клеточные линии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) для выявления и подтверждения...
Расширенные новости
НМЛР  Согласно данным нового исследования, проведенного в Университете MD Anderson Cancer Center, повышенные уровни хронических стрессовых гормонов, например, вызванные психологическим расстройством, могут способствовать резистентности к лекарственным средствам, обычно используемым для лечения пациентов с раком легких с мутациями EGFR.

Ретроспективный анализ данных клинических пациентов показывает, что бета-блокаторы могут замедлять или предотвращать развитие резистентности к ингибиторам EGFR.

Исследование, опубликованное вчера в Science Translational Medicine, использовало клеточные линии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) для выявления и подтверждения пути, с помощью которого стрессовые гормоны приводят к устойчивости к методам лечения, известными как ингибиторы тирозинкиназы EGFR (TKI)

Примерно у 160 000 человек в США каждый год диагностируется НМРЛ, а около 15 000 имеют метастатический НМЛР с мутациями EGFR, то есть они могут извлечь определённую пользу из целевых ингибиторов EGFR.

Для этих пациентов ингибиторы EGFR изначально работают хорошо, но устойчивость неизбежно развивается, пояснил Джон В. Хеймах, кандидат медицинских наук. Это сопротивление иногда связано с другой мутацией EGFR, называемой T790M, но в других случаях причина не совсем понятна.

«Общепризнанно, что необходимые методы лечения могут быть весьма стрессовыми. Эти данные показывают, что гормоны стресса могут действовать непосредственно на опухолевые клетки и способствовать устойчивости к терапии», - сказал Геймах, автор исследования. «Понятие о том, что бета-блокаторы, которые хорошо переносятся и могут улучшить реакцию агентов, нацеленных на EGFR, всё это является захватывающим и должно быть проверено клинически».

Ранее исследователи идентифицировали связь между резистентностью ингибитора EGFR и белком IL-6, который активируется гормонами стресса. Поэтому учёные стремились исследовать сигнализацию стрессового гормона в качестве альтернативного механизма, стимулирующего целевую терапию EGFR.

В культивируемых клеточных линиях исследователи смоделировали резистентность к обычным EGFR TKIs, что привело к увеличению уровня IL-6. Гормон стресса, такой как адреналин, мог бы увеличить уровни IL-6 путем связывания с β2-адренергическими рецепторами и активировать специфические сигнальные пути, объяснил Моник Б. Нильссон, старший научный сотрудник и ведущий автор исследования.

«Это означает, что рецепторы того же типа, которые чувствуют стресс в других частях вашего тела, например, в легких и кровеносных сосудах, также находятся и в опухолевых клетках, и этот стресс может активировать эти клетки, - сказал Нильссон. «Интересно, что влияние гормонов стресса на индукцию IL-6 было наиболее выраженным в клетках NSCLC, скрывающих активирующие EGFR мутации, и наши данные показывают, что существует совместная передача сигналов между мутированными EGFR и β2-адренергическими рецепторами».

У мышей с трансплантированными мутантными опухолевыми клетками EGFR хронический стресс ускорял рост опухоли. Более того, активация β2-адренергических рецепторов способствовала устойчивости ингибитора EGFR, и этот эффект можно было отменить с помощью бета-блокаторов или ингибирования IL-6.

Основываясь на их доклинических данных, исследователи провели ретроспективный анализ доступных образцов пациентов и данных по каждому из испытаний 3 фазы ZEST, BATTLE и фазы 3 LUX-Lung3.

У пациентов, получавших ингибиторы EGFR, более высокая концентрация IL-6 в образцах плазмы предварительной обработки была связана со значительно худшей общей выживаемостью (ОС), чем в более низких уровнях IL-6, - 4,8 месяца и 11,5 месяцев соответственно. Кроме того, пациенты, использующие бета-блокаторы, имели более низкие уровни плазменного IL-6 по сравнению с пациентами, которые не получали бета-блокаторы.

Для пациентов, участвовавших в исследовании LUX-Lung3, лечение ингибиторами EGFR улучшало выживаемость без прогрессирования (PFS) по сравнению с использованием одной только химиотерапии, при этом средняя PFS составляла 11,1 и 6,9 месяца соответственно. Для тех пациентов, которые получали бета-блокаторы во время исследования, ингибиторы EGFR обеспечили еще большую пользу, при этом медианные PF в 13,6 месяца были сравнены с 2,5 при химиотерапии, что соответствовало 75% -ному снижению вероятности прогрессирования.

Исследователи признают, что исследование было ограничено в его ретроспективном анализе клинических данных. Хотя эти данные согласуются с данными моделей мышей и клеточных линий НМРЛ, необходимо проспективное рандомизированное исследование.

«Если бета-блокаторы действительно замедляют или предотвращают резистентность к ингибиторам EGFR, тогда мы сможем предоставить этим пациентам пероральный препарат, который хорошо переносится, а его стоимость всего несколько центов в день, что является основным преимуществом для пациентов», - сказал Хеймах.

Исследователи планируют проспективные исследования для изучения использования бета-блокаторов при лечении пациентов с НМРЛ с мутациями EGFR и надеются провести данные исследования в ближайшие несколько лет.

По материалам: University of Texas M. D. Anderson Cancer Center
Journal reference: Science Translational Medicine